原发性醛固酮增多症

2020 4 13 1 内分泌系统疾病 原发性醛固酮增多症 PrimaryAldosteronism 2020 4 13 2 醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症 继发性醛固酮增多症 2020 4 13 3 讲授主要内容 概述病因和病机临床表现诊断和鉴别诊断治疗指南的分享 2020 4 13 4 肾上腺的解剖和生理 位于两侧肾脏的上方 故名肾上腺 左肾上腺呈半月形 右肾上腺为三角形 腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分 周围部分是皮质 内部是髓质 2020 4 13 5 肾上腺皮质 皮质 由外向内 球状带 束状带 网状带球状带 合成 分泌醛固酮 属于肾素 血管紧张素 醛固酮 RAA 系统 主要参与血压和水盐代谢调节束状带 主要合成分泌皮质醇 属于促肾上腺皮质释放激素 CRH 促肾上腺皮质激素 ACTH 皮质醇轴 HPA轴 主要参与应激反应 物质代谢和免疫功能的调节网状带 主要合成和分泌类固醇类激素 如雄烯二酮 去氢异雄酮 孕酮和雌二醇等 主要参与性腺 睾丸或卵巢 功能和代谢的调节肾上腺髓质 主要由嗜铬细胞和神经突触组成 2020 4 13 6 distaltubulesNa absorptionK excretion renin Adrenalzonaglomerulosa aldosterone angiotensinogen EffectivebloodVolumeBP atrialnatriureticPeptideANP HyperkalemiaHyponatremiaACTHASF EffectivebloodvolumeBpdistaltubules Na Prostaglandin adrenergicstimulate 醛固酮分泌的调节 肾小球旁细胞 angiotensinII angiotensinI 2020 4 13 7 原发性醛固酮增多症 简称原醛症 是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的醛固酮 导致水钠潴留 血容量增多 肾素 血管紧张素系统的活性受抑制 临床表现为高血压 低血钾为主要特征的综合征 概述 2020 4 13 8 流行病学 原醛症是1955年由Conn首先从大量原发性高血压患者中发现的一种内分泌性高血压类型 又称Conn综合征 其发病年龄高峰为30 50岁 女性患者多于男性 目前的统计资料显示 高血压患者中PA的发生率0 5 16 平均10 是继发性高血压中最常见的病因 2020 4 13 9 1955年4月27日 Conn收治一个有7年间断性抽搐 肌肉无力和软瘫病史的女性病人 伴有4年的高血压 并有多尿和夜尿 Chvostek和Trousseau氏征阳性 没有水肿 反射亢进 伴有低钾血症 高钠血症和碱中毒 尿液17 羟类固醇和17 酮类固醇含量正常 肾脏功能正常 有少量间断性蛋白尿和固定的低比重尿 Conn认为是保钠激素醛固酮增多造成的 随后的研究证实了这一点 Conn认为这是一个新的临床综合征 称之为PA 在1955年12月 病人进行了右侧肾上腺切除术 右侧肾上腺有一个直径4cm的皮质腺瘤 病人顺利康复 2020 4 13 10 Trousseau氏征阳性 2020 4 13 11 1 病因病机 2020 4 13 12 病因 1 肾上腺醛固酮腺瘤2 特发性醛固酮增多症3 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症4 原发性肾上腺皮质增生5 其他 2020 4 13 13 1 肾上腺醛固酮腺瘤发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤 是原醛症主要病因 临床最多见的类型 占65 80 以单一腺瘤最多见 左侧多于右侧 双侧或多发性腺瘤仅占10 个别患者可一侧是腺瘤 另一侧增生 瘤体直径1 2cm之间 平均1 8cm 重量多在3 6g之间 超过10g者少见 有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生 2020 4 13 14 2 特发性醛固酮增多症简称特醛症 占成人原醛症的10 30 而占儿童原醛症之首 其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生 可为弥漫性或局灶性 特醛症的病因还不清楚 2020 4 13 15 3 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症 是一种特殊类型的原醛症 约占1 多于青少年起病 肾上腺呈大 小结节性增生 其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行 本症的特点是 外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌 而小剂量地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌 并使患者的血压 血钾和肾素活性恢复正常 2020 4 13 16 4 原发性肾上腺皮质增生约占原醛症的1 其病理形态上与IHA 特醛症 相似 可为单侧或双侧肾上腺球状带增生 但其生化改变与APA 肾上腺醛固酮瘤 相似 患者对兴奋肾素 血管紧张素实验及高纳抑制试验均无反应 故可认为为腺瘤的早期阶段 行肾上腺单侧或次全切术治疗有效 2020 4 13 17 5 其他偶尔本病有卵巢癌引起 肾上腺皮质正常而卵巢肿瘤可提出醛固酮 属于异源性醛固酮增多症 2020 4 13 18 2 临床表现 2020 4 13 19 临床表现 1 高血压2 低血钾3 肾脏表现4 心血管系统表现5 内分泌系统表现 2020 4 13 20 临床表现 高血压是原醛症最常见的首发症状 临床表现酷似原发性高血压 有头痛 头晕 乏力 耳鸣 弱视等症状 可早于低钾血症2 7年前出现 大多数表现为缓慢发展的良性高血压过程 呈轻 中度高血压 150 170 90 109mmHg 随着病程 病情的进展 大多数患者有舒张期高血压和头痛 有的患者舒张压可高达120 150mmHg 少数表现为恶性进展 严重患者可高达210 130mmHg 对降压药物常无明显疗效 2020 4 13 21 高血压发病机制 醛固酮生物效应 使钠重吸收增加 尿钠排出减少 钠代谢呈 正平衡 体内钠潴留导致细胞外液扩张 血容量增多 细胞外液中Na的浓度增高后 Na向细胞内转移 血管壁细胞内的钠浓度增高 可使管壁对血中去甲肾上腺素等加压物质的反应增强 动脉血管壁平滑肌细胞内的钠浓度增加 致使细胞内水潴留 血管壁肿胀 管腔狭窄 外周阻力增加 由于上述因素的综合作用 形成高血压 2020 4 13 22 低血钾正常 3 5 5 5mmol L 在高血压病例中伴有自发性低血钾 应首先考虑原醛症 血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限 临床无低钾症状 随着病情进展 病程延长 血钾持续下降 进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后 诱发低血钾发生 由于低血钾常在3mmol L以下 可以导致以下临床症状发生 2020 4 13 23 神经肌肉功能障碍低血钾致神经肌肉兴奋性降低 表现为肌无力或典型的周期性肌瘫痪 肢端麻木 手足搐搦是由于低钾引起代谢性碱中毒 碱血症使血中游离钙减少 加之醛固酮有促进钙 镁排泄 造成游离钙降低及低镁血症 胃肠平滑肌呈弛缓状态食欲不振 腹胀 嗳气 为低血钾常见症状 持续时间不定 短者数小时 长者数天至数周不等 发作较轻者 可自行缓解 2020 4 13 24 肾脏表现 长期大量失钾 细胞内低钾 高钠和酸中毒 使近曲小管细胞空泡变性 远曲小管和集合管上皮细胞颗粒样变 形成失钾性肾病 肾小管浓缩功能减退 引起多尿 夜尿增多 醛固酮过多使尿钙及尿酸排泄增多 易发生肾结石及泌尿系感染 肾盂肾炎 肾间质瘢痕形成 由于长期继发性高血压可导致肾动脉硬化 蛋白尿 肾功能不全 2020 4 13 25 心血管系统表现 心肌肥厚 原醛症患者较原发性高血压患者更易引起左心室肥厚 而且发生早于其他靶器官损害 左室肥厚与患者年龄 平均血压及血浆醛固酮浓度相关 心律失常 低血钾引起心律失常 室性期前收缩或阵发性室上性心动过速 严重者可发生心室颤动 心电图主要为低血钾改变 如Q T间期延长 T波增宽 低平或倒置 U波明显 T U波融合成双峰 心肌纤维化和心力衰竭 经研究证明 醛固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起重要作用 因此醛固酮拮抗药和钙通道阻滞药对心肌有保护效应 2020 4 13 26 低钾心电图表现 2020 4 13 27 2020 4 13 28 内分泌系统表现 低血钾可抑制胰岛 细胞释放胰岛素 表现为葡萄糖耐量低减 少数可出现糖尿病 有研究表明 醛固酮过多可能直接影响胰岛素活性 亦可使胰岛素的敏感性降低 上海交通大学附属瑞金医院 2000 2006年诊治的原醛症患者115例 包括醛固酮腺瘤54例 男24例 女30例 特发性醛固酮增多症 特醛酮症 61例 男36例 女25例 研究显示原醛症患者糖代谢紊乱的患病率为47 0 其中糖耐量减低者29 6 糖尿病者占17 4 中国糖尿病杂志2008年第16卷第7期 2020 4 13 29 3 诊断与鉴别诊断 2020 4 13 30 2020 4 13 31 一 早期诊断线索1 高血压病人年龄较轻2 一般药物治疗无效或者效果不佳的高血压3 高血压伴低血钾 或伴明显的肌无力与周期性瘫痪4 低肾素活性型高血压伴高ALD血症5 高血压伴多尿或碱血症 2020 4 13 32 二 诊断步骤首先 明确是否有高ALD血症 然后确定其病因类型 注意事项 停用有影响的药物 如 螺内酯 利尿剂 扩血管药物 钙通道阻断剂等 2020 4 13 33 对同时有高血压和低血钾的病人 要怀疑本症 如有典型的血 尿生化改变 螺内酯试验能纠正代谢紊乱和降低血压 则诊断可初步成立 如能证实醛固酮分泌增高和血浆肾素 血管紧张素活性降低 则可确诊 2020 4 13 34 1 血液生化改变 低血钾血钠一般在正常高限或略高于正常 平均值142 7 80 患者轻度增高 碱血症血PH和CO2结合力偏高 血PH可达7 6 CO2结合力平均约30mmol 腺瘤组较增生组明显 提示代谢性碱中毒 2020 4 13 35 2 尿液检测 常规尿PH呈中性或碱性 可有间歇性或持续性蛋白尿 尿量增多 尿比重偏低且固定 常在1 010 10 15之间 尿钾普通饮食下 血钾低于正常3 5mmol L 尿钾在25mmo L以上 提示尿路失钾 尿钠每天排出量较摄入量为少或者接近平衡 2020 4 13 36 3 醛固酮及其他类固醇测定 尿醛固酮大部分患者24小时尿醛固酮排出高于正常 测定时应固定钠 钾摄入量 钠160mmol 钾60mmol 需要反复测定 低钾病人应补钾后测定 血醛固酮本病患者明显高于正常 测定应固定钠 钾摄入量 钠160mmol 钾60mmol 最好平衡7天后测定 正常人上午8点卧位醛固酮为0 41nmol L 0 18nmol L 醛固酮测定注意年龄因素等 醛固酮前体由于醛固酮生物合成加强 其前体如去氧皮质酮 皮质酮 18 羟皮质酮的血浓度升高 2020 4 13 37 4 特殊试验 普食下钠 钾平衡试验低钠试验高钠试验螺内酯试验氨苯蝶啶试验肾素 血管紧张素系统卡托普利实验盐水输注实验 2020 4 13 38 病情不明显者可以做平衡餐试验 方法 普食条件 每日摄入Na 160mmol 相当于NaCl9 6g K 60mmol 相当于KCl3 6g 共7天 试验第5 6 7天查血K Na Cl CO2 CP 24h尿K Na Cl 以及pH 注 1gNaCl含Na 16 7mmol 平衡餐试验 2020 4 13 39 高钠实验 适合于原醛病情轻 低血钾不明显者 方法 每日摄钠240mmol d 约等于NaCl14 4g 钾60mmol d 约等于KCl3 6g 连续7天 结果 原醛症血清钾降低 尿钾增加 血压增高 症状及生化异常加重 2020 4 13 40 卡托普利试验 卡托普利试验 正常情况下 卡托普利可以抑制血管紧张素转换酶 减少血管紧张素 产生 即使在肾素很高的情况下 也可以抑制醛固酮分泌 但对于自主分泌醛固酮的原醛患者 卡托普利对醛固酮无明显抑制作用 因此该方法可用于区分原醛症和原发性高血压 具体方法是在试验前和口服25 50mg卡托普利2小时后分别抽血 测PAC 血浆醛固酮 和PRA 血浆肾素活性 有报道指出 正常人血醛固酮应能被抑制到低于15ng dl 416pmol L PA PRA比值低于50ng dl ng ml 小时 或1387pmolL ng ml 小时 而且 以1400pmol L ng ml 小时 为服用卡托普利后ARR的临界值 对原醛症诊断敏感性可达100 特异性83 阳性预测值82 2020 4 13 41 生理盐水试验 生理盐水试验 在瑞金医院临床比较常用的检验方法是生理盐水试验 试验方法简便易行 首先测量直立位醛固酮水平 之后静脉滴注0 9 氯化钠溶液500ml 小时 4小时后测量卧位醛固酮水平 试验最后 若不能将醛固酮水平抑制到1662pmol L以下 则证实原醛症的诊断成立 以此为切点对原醛症患者进行的回顾性研究显示 该试验确诊原醛症的特异性和敏感性分别达到93 9 和95 4 但由于生理盐水试验可导致血容量急剧增加 从而诱发高血压危象及心力衰竭 因此 不应对有血压控制困难 心功能不全及低钾血症的患者进行此项检查 2020 4 13 42 赛庚啶试验 原理 血清素具有兴奋醛固酮分泌的作用 赛庚啶为血清素拮抗剂方法 口服赛庚啶8mg 在服前及服后每半小时抽血1次 共4次 测定血浆醛固酮意义 特醛症患者血浆醛固酮下降0 11nmol L以上 或较基础值下降30 以上 多数病人在服药后90分钟下降最明显 平均下降约50 而醛固酮瘤患者醛固酮呈自主分泌 故血浆醛固酮无变化 2020 4 13 43 血浆去氧皮质酮 皮质酮 18 羟皮质酮测定 醛固酮瘤患者上午8时 去氧皮质酮 皮质酮 18 羟皮质酮升高显著 而特醛症患者则正常或轻度升高 其中18 羟皮质酮鉴别诊断价值最高 血钾偏低 18 羟皮质酮转为醛固酮愈少 增生型血钾降低相对较轻 故影响较少 2020 4 13 44 ARR测定的意义 ARR测定 ARR指血浆醛固酮 PAC 与血浆肾素活性 PRA 比值作为原醛症筛查指标 1981年Hiramatsu首次采用ARR作为筛查指标 成功地从348例高血压患者中筛查出9例醛固酮腺瘤患者 随后 Cordon利用ARR对包括正常血钾水平在内的高血压人群进行筛查 结果发现该病的检出率增加了10倍 2020 4 13 45 不同中心测定ARR切点差异较大 一般为20 100 注 血浆醛酮单位为ng dL 血浆肾素活性单位为ng mL h 目前国外最常用的切点为30 国内陈绍行等建立的ARR切点为24 由于ARR结果还受年龄 饮食 体位 血钾水平等诸多因素的影响 所以需在纠正血钾 排除药物干扰因素后进行测定 2020 4 13 46 影像学检查 1 肾上腺B型超声波检查为无创性检查 可检出直径 1 3cm的肿瘤 但对较小肿瘤和增生者难以明确 2 肾上腺CT在对肾上腺病变的定位诊断中列为首选 目前高分辨CT能检测出直径为7 8mm大小的肾上腺肿块 CT对ALD腺瘤的诊断准确性约70 3 核磁共振成像 MRI MRI在对分泌ALD肿瘤和其他肾上腺肿瘤的分辨方面并不优于CT 但有人认为MRI对ALD瘤的诊断特异性高 准确性约85 2020 4 13 47 肾血管造影 以肾上腺静脉造影的价值较大 并可通过静脉导管分别自左 右侧取血测醛固酮 以鉴别腺瘤或增生 腺瘤侧高于对侧12倍以上 而增生性双侧均升高 有一定副作用 如静脉血栓形成 2020 4 13 48 鉴别诊断 2020 4 13 49 1 原发性高血压病患者服用失钾利尿剂或伴慢性腹泻而至失钾2 继发性醛固酮增多症3 liddle综合征4 肾素瘤5 bartter综合征5 药物 2020 4 13 50 1 原发性高血压病患者服用失钾利尿剂或伴慢性腹泻而至失钾 追问病史 即可作出诊断 2020 4 13 51 2 继发性醛固酮增多症 肾源型高血压肾素活性高 是鉴别诊断的要点 失钾性肾病或肾盂肾炎晚期常有高血压伴低血钾综合征 低钾试验 螺内酯试验 血浆肾素活性测定 2020 4 13 52 3 liddle综合征 又称假性醛固酮增多症 常染色体显性遗传性疾病 有家族聚集发病现象 肾单位远端上皮细胞钠通道ENa C endothelialNa Channel 处于异常激活状态 钠重吸收过多 容量扩张 血压升高 远端小管Na K 交换增加 K 排除过多 造成低钾血症 细胞内钾外流 H 进入细胞内 形成代谢性碱中毒 低钾与低镁常同时存在 容量扩张抑制肾小球旁器合成和释放肾素 血浆肾素水平降低 低钾血症使肾小球皮质球状带分泌醛固酮减少 2020 4 13 53 3 肾素瘤 由于肾小球球旁细胞腺瘤分泌大量肾素引起高血压和低血钾 多见于青少年 高血压严重 血浆肾素活性甚高 血管造影 CT B超等可显示肿瘤 切除后可治愈 2020 4 13 54 4 bartter综合征 由于肾小球旁细胞增生所致 分泌大量肾素 继发醛固酮增高 引起失钾性低钾血症 由于细胞外液容量不足 对血管紧张素 反应低下 以不伴有高血压为特征 本病有家族性 常染色体隐性遗传 发病机制不明 2020 4 13 55 5 药物影响 甘草制剂及避孕药物均可引起高血压和低血钾 病史有助于鉴别 2020 4 13 56 4 原醛症的治疗 2020 4 13 57 一 手术治疗1 APA 手术摘除醛固酮腺瘤 术前低盐饮食 螺内酯准备 血钾在1周内恢复 大多数的血压可以恢复恢复正常 术后BP轻度升高 降压药可控制 无改善者 可能EH或因为长期高血压致肾损害以及动脉硬化 术前及后一周 氢化可的松100 300mg d 一周后停药 2 原发性肾上腺增生者 肾上腺大部切除或单侧肾上腺切除术 治疗 2020 4 13 58 二 药物治疗 1 特发性增生型及不能手术的恶性肿瘤Amiloride或氨苯蝶啶 阻断远曲小管钠通道 促进钠氯排泄 2 安体舒通 Antisterene 为醛固酮拮抗剂 螺内酯用于治疗原醛症已超过30年 其与醛固酮竞争性地结合盐皮质激素受体 MR 从而抑制醛固酮的作用 阻断病理生理通路的最后环节 使过量醛固酮无法发挥作用 起到缓解病情的作用 用法 120 240mg 24h 血钾于1 2周 血压4 8周内恢复正常 2020 4 13 59 3 钙离子阻断剂 调节Ald作用最后环节 抑制Ald分泌以及平滑肌收缩 4 糖皮质激素 对GRA有效用法 DXM0 5 2mg d 3 4周后有效 5 赛庚啶 针对IHA 对腺瘤无效 血清素和组织胺对醛固酮分泌有介导作用 用法 20mgtid 2020 4 13 60 5 指南的分享 2020 4 13 61 欧洲内分泌学会 欧洲高血压学会 国际内分泌学会 国际高血压学会和日本高血压学会五家学会组织制订的 原发性醛固酮增多症病人的病例检测 诊断和治疗 内分泌学会临床实践指南 以下简称 指南 刊登在 临床内分泌代谢杂志 JClinEndocrinMetab JCEM 上 并同时在第90届美国内分泌学会年会 2O08 上公布 该指南制订的目的是为了规范对原发性醛固酮增多症 原醛症 病人的诊断和治疗 以提高对该病的认识和促进其临床实践 2020 4 13 62 1 低血钾在诊断中的价值 以前报告原醛症在轻到中度高血压病人中的患病率小于1 而且将低血钾作为诊断条件 但目前报告原醛症在高血压人群中的患病率大于10 最近的研究还显示仅有9 37 的病人有低血钾 因此 低血钾可能只存在于较严重的病例中 只有50 的腺瘤和17 的增生病人血钾小于3 5毫摩尔 升 低血钾作为诊断原醛症的敏感性 特异性和诊断阳性率均很低 2020 4 1