全球公共健康的研究和进展.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除全球公共健康的研究和进展:向所有人获取所有药品的方向进发Suerie Moon, Yuanqiong Hu, Michel Lotrowska, Martina Casenghi 作者单位：无国界医生组织“病者有其药”项目。 A.背景介绍: 在大约30年前的阿尔玛阿塔会议（Alma Ata conference）上，国际社会宣布了到2000年实现所有人健康的目标，如今该会议已经十分著名。十几年前世界贸易组织（WTO）的诞生加快了专利全球化，所有人都可以进行借助强有力的专利保护进行研发，这也是WTO承诺的利益之一。自从每一个WTO成员都宣布将以促进所有人获取药品的方式实施与贸易有关的知识产权协定（TRIPS）以来，六年过去了。今天，我们在通向这些重要目标的哪一阶段呢？ 不幸的是，目前仍有大约20亿人相当于全球总人口的三分之一不能获得必需的药品。其中一个重要的原因是药品价格过高，特别是一些因获得了专利权而以垄断性高价出售的药品。 Gro Harlem Brundtland核心药品：更好健康条件的25年，载JAMA 2002；288：3102。另一个关键原因，是应对贫困人群高发疾病的健康工具（例如疫苗、药品和诊断方法）由于缺乏利润空间而无人研发。实际上，上述这两个问题息息相关，而且都归因于当前开发新健康工具的全球系统更关注商业利益而不是对人类健康负责的需要。就像1978年的阿尔玛阿塔会议和2001年的多哈回合谈判一样，国际社会如今面临着重要的机遇和转折点，那就是“公共健康、创新和知识产权政府间工作组”（IGWG）的成立。这个工作组由世界卫生组织应成员国要求于2006年建立。世界健康联盟决议59.24。IPWG的成立并不是一个孤立的事件，它反映了各国政府和公民社会对当前鼓励研发、生产、传播新健康工具的机制已经无法满足发展中国家健康需要的失败日益关注。与国际医药人道主义援助组织无国界医生组织(MSF)共同工作的志愿者医生，正在致力于向MSF覆盖的八十多个发展中国家用有限的设备提供充足的医疗服务，因为他们缺乏所需的健康工具。需求驱动型的创新机制对于许多发展中国家的病人来说是个大问题。尽管感染和热带病仍是一些国家发病率和死亡率的主要原因，疾病的重担却已经随着时间发生了变化：对于包括中国在内的许多国家来说，非传染性的慢性病治疗问题成为了主要的挑战。因为MSF面临着日常医疗援助项目获取药品的危机，它已经在地方和国际层面上对这个问题进行了研究、分析和呼吁。 这个危机自上世纪九十年代后期就开始令人痛楚地浮现，当时用风湿药剂实现有效治疗延长了发达国家感染艾滋病的人群的生命，但全世界HIV感染人数95的人群身处发展中国家无法获得药品。道德谴责、持续的公众压力和政府行动最终导致了在一些专利尚未授权的发展中国家通过有活力的仿制药竞争实现药品降价，最终使原来每人每年超过1万美元的药品价格逐渐降到99美元，不到原价的1。然而，这些进展之所以取得，是建立在WTO规则允许的宽限期之上的，也就是说一些关键国家可以制造或使用仿制药品；然而，从近期美国和欧盟针对泰国和巴西颁发艾滋病和心脏病药品强制许可事件的态度来看，这些机会却已经被极大限制，而且极有可能陷入倒退的境地。 另一个重要的变化，就是提出了关于配置资源以开发新药应对所谓被忽略疾病的动议，这些疾病包括利什曼病或疟疾，它们主要影响着发展中国家。上述都是重要的进展，但如果不能解决当前研究开发体制的基础性问题，那么这些进步也存在着作为特例被历史湮灭的风险。本文将分析现有体制的缺点，审视若干建议的可选方案，并将之用于肺结核案例的分析，探讨在实际中什么样的制度可能更好。B、现行体制的不足现行研发体制的缺点大致可以归为以下四个方面：高价格，不充分的研究， 未充分运用工具，以及过度专利化带来的创新障碍。我们将在下面分别论述这四点。但是，首先考虑将这几个缺点联系在一起的普遍因素将非常有帮助，这个因素就是研发体制过于以市场为驱动，而不是以健康需要为驱动。当一种疾病主要影响购买力较低或者甚至没有购买力的人群时，市场将不会生产必要的应对该疾病的工具，因为无利可图；因此如果要取得足够的此类物品供应，政府干预就是必须的。在健康领域，我们注意到政府确实在国家层面上对支持医药研发起到有力的作用，例如在美国，政府的国家健康研究所（NIH）对医药研究投入每年投入约280亿美元，约占研发投入总量的50。然而，当药品市场和对疾病理解变得越来越全球化，至今仍然没有措施可以保证在全球层面上对公共健康工具有足够的投资。我们将在下面第三节中论述应对这些问题的建议方案。1、高价格：现行的研发机制依赖于专利，而专利是政府为了激励发明新药而对制造和销售药品授予的有限时间的垄断权。一种被广泛认可的专利利益是权利人可以享有垄断价格，即在专利权有效期内索取市场可以承受的最高价格，而不管这个价格对于获取的影响如何。当专利产品是一种基础性的甚至救命的药品，专利利益往往带来难以承受的负担。为了解决高价格问题，一些国家已经推行了广泛覆盖的保险体系，帮助病人应对难以支付的高价格；其他政府则直接与药品生产商谈判，运用大批量购买的杠杆作用以较低价格购入，或者通过立法为国家收购或者特殊人群带来折扣价。例如，美国政府即通过法律要求药商以向该国出售过的最低价格向退伍老兵管理部门提供药品。然而，在许多资源匮乏的国家，没有高度覆盖的保险体系，政府几乎没有资源来谈判较低价格。没有仿制药竞争的可能性作为谈判筹码，除了药品捐赠和分阶价格政策（分阶价格政策，有时亦作差别定价或区别定价，是专利权持有人自愿提供的价格折扣。这种优惠通常是基于单边固定标准诸如人均GDP、疾病流行程度以及其他公司愿意涵盖的理由）这类慈善但不可靠的供给之外，政府几乎没有筹码来进行谈判。但是，递升价格并不是公平价格，即它并不必然带来对药品的公平获取，特别是对中等收入国家来说，仍然不能带来满意的获取价格。对于HIV/AIDS药品来说这种弊端尤为明显，这意味着其他核心专利药品仍将继续以非常高的价格销售。例如，Novartis公司因Glivec这种药物而占据了大部分癌症药品市场，但它并不对该药品提供递升价格：该药在巴西的销售价格大约是在美国的两倍。如上所述，艾滋病药品的高价格问题引起了国际社会的广泛呼吁，因为价格、治疗有效性和需求差距之间的鸿沟。当国际社会接受了发展中国家在获取核心药品的过程中有权利也有责任忽略专利权时，一个重要的先例就此确立。由此，许多政府已经获取了在发达国家拥有专利权的仿制艾滋病药品，这带来了仿制药生产商之间的激烈竞争和药品价格的剧烈下滑。但是，这个进步因为第一代艾滋病药品而受到很大限制。许多其他药品价格仍然高得难以企及。例如，由于专利权限制了第二代艾滋病药品在印度的生产，从而导致药品制造商更少，竞争更不充分，同时也带来需求的减少。二线新药品平均是基于原有药品的一线药品价格的3至15倍。下文第一章来自MSF在南非的艾滋病治疗项目，该章将显示而现药品价格的预算：如果该项目中仅有10的病人需要二线治疗，那么他们的治疗费用将占项目总药品预算的60。另一个例证是用于治疗一种白血病的商标为Glivex的癌症药品。在中国，Glivec在私营机构的售价为25500元人民币/月，而在印度同类仿制药品售价仅为2150元人民币，不到中国药品价格的十分之一。然而，由于Glivec在中国有专利权，仿制药未经政府授权不能进行合法出售。许多治疗其他中国流行疾病诸如糖尿病、心脏病和癌症的新药，都同样有着超出普通市民购买力的高定价。药品高价格的问题非常广泛，如果不进行制度性重大改革还将持续下去。表1：MSF在南非的艾滋病项目中，二线艾滋病药品的预算2、不充分的研究：现行研发体制的第二大失败之处在于，它未能带来应对公共健康需求的充分研究。目前，它的新产品研究和开发仍是市场导向性而非健康需求优先。在占据了全球药品市场90以上份额的富裕国家，市场将人类健康需求转换成了研究开发的经济刺激。然而，如果市场较小，则不能产生足够的刺激；这种情况可能出现在影响较少人群的疾病方面，也就是常说的“孤稀”疾病，或者发生在影响数以十亿计的广泛人群的疾病（例如肺结核），当大多数罹患者因贫穷而无法构成吸引研发投入的市场，即构成常说的“被忽略”疾病。令人担忧的数字是：在1975至1999年市场上出现的1393种新化学药品中，只有13种针对热带病，3种针对肺结核，大约只占总数量的1。 P. Trouiller, P. Olliaro, E. Torreele, J. Orbinski, R. Laing, N. Ford.著针对被忽略疾病的药物开发：关于不完善的市场和公共健康政策失败，载柳叶刀第359卷，9324期，21882194页。从另一个方面看，每年因肺结核导致不能自理的人数为1000万，而在过去的四分之一个世纪中只有一种新药为此开发；与之对照的是，每1000万例因心血管病导致不能自理者，对应的是12种新药。 同上。 在过去的五年中，已经形成了一些新的被称为产品开发伙伴（PDPs）的公共私营实体以解决这些问题，包括“疟疾风险用药（Medicines for Malaria Venture）”、“全球肺结核药品研发联盟（Global Alliance for TB Drug Development）”以及“被忽略疾病的应对药品动议（Drugs for Neglected Diseases Initiative）”。这些PDPs已经吸引了当前研发机制未能获取的新资源和投资进行工具开发。但是，有几个关键原因导致他们并不是独立的解决之道：首先，每一个PDPs都着眼于某种特定疾病；其次，他们依赖于慈善基金的脆弱维系（主要来自比尔和梅林达盖茨基金Bill and Melinda Gates Foundation），政府捐赠资金，以及制药业的慈善捐助。不仅于此，他们可能不足以达到取得成果所需的规模，从下面我们将要讨论的肺结核案例即可看出这一点。最后，他们并不能帮助解决影响全球的疾病治疗药品高价格问题，例如糖尿病或者多种的癌症。因此，认识到这些实体是重要新进展的同时，如果将它们视为可以独立解决现形研发机制缺点的契机，则将是一种短视的观点。3、未充分运用工具：第三大主要缺点，是即使发展中国家需要的健康工具已经被开发出来（通常是因为在较富裕国家有市场），它们在配套资源贫乏或者技术配置较低的情况下也通常得不到使用。例如，需要冷藏的药品很难在没有可靠电力设施的地区使用；用于监控治疗HIV阳性患者的滤过性毒菌引导实验需要非常昂贵的机器设备、熟练的技术操作者和可靠的基础设施。治疗艾滋病的儿童配方药品通常也不并存在，因为富裕国家并没有儿童患艾滋病。发达国家和发展中国家在医疗基础设施上的天壤之别，导致主要针对OECD市场研发的工具可能极难适用于有着很强乃至更强健康需求的贫穷边远的世界。现行的研究开发体制并不能激励开发能够较便捷地使用于缺乏设施资源地区的工具。4、过度专利化带来的创新障碍：最后，现行研究开发制度非常依赖于私有化的知识，从某种角度来看，这将减缓创新进程而不是加快。专利制度因允许发明人通过垄断价格获取利益，同时也导致获取障碍（如上面所讨论），同时通过对今日知识的获取限制，换取对未来知识创造的激励。然而，当知识变得过于私有化之后，潜在的发明人利用这些知识研究新产品的过程将变得困难，导致“反常规的悲剧”，即没有人能够有效利用现有知识，因为太多人对它要求了排他性权利。Michael A. Heller and Rebecca S. Eisenberg著专利是否能组织创新？ 在生物医药研究中的反常规现象，（1998年5月1日），科学280 (5364), 698。例如，简化艾滋病治疗的关键性创新之一是关于固定剂量组合的发明创造，这种新的技术方案是将三种药品合成为一片药，可以加强患者忠实度这对治疗效果来说至关重要，并推迟了滤过性毒菌抗体的出现。一家印度仿制药公司能够开发这一广受需求的健康工具，因为这三种药品并没有在印度取得专利权；与之相对照的是，这种组合在美国和欧洲就很难得以产生，因为这三种药品的不同专利持有人通常不能达成协议将他们的药品以这种方式合成配方，除非一家企业拥有所有相关药品的专利权才有可能。简而言之，现行的医药研发制度远远不能满足全球公共健康的需求，而且没有达到预期的提供创新、用户友好型工具的功能，以合理价格首先满足健康需求。改革任重道远。C、可选择的解决之道在分析了现行研究开发制度的主要缺点之后，我们能提出什么样的替代方案？已经有不少旨在解决一些或所有前述问题的创造性建议提出。但是在深入到细节之前，思考一个成功的可选方案应当满足什么样的核心要求是十分重要的。一个首要原则是，这个可选制度应当既促进创新又不阻碍获取，而不是一个优先于另一个。为此，很关键的一点是可选的研发制度不应主要依赖于药品高价格；现行的高价格逻辑是基于制药企业的两条原则，即研发投资回报必须足以弥补相关的高风险，以及风险回报率必须相当于其他投资（换言之，投入到研究开发的钱的机会成本必须与作其他投资相当）。我们必须马上认识到，涉足到研究开发中的其他利益相关方可能并没有那么高的投资回报要求，而且并不必然对其投资的机会成本有着同样的理解：例如，政府可以协助承担一些风险，投资回报可以用治疗效果和对设施资源缺乏地区的有用性来衡量，而不是仅仅是与资本在股市中的回报作对比。其次，必须有可持续的、可预期的长期资金用于创新。第三，可选制度应当关注发展中国家的所有主要健康情况，而不仅是由提供捐赠的政府来任意判断选择一种传染病。据世界银行预言，到2015年非传播性疾病将成为发展中国家的主要死亡原因。国际复兴开发银行、世界银行：公共政策和非传染性疾病的挑战，2007年7月。亦见世界卫生组织2003年世界健康报告：今日面临的挑战，/whr/2003/en. 以及世界卫生组织饮食、营养和慢性病预防，世界卫生组织2003年日内瓦技术报告916号。因此，在对现行研发制度实施改革时，如果仅仅考虑疾病的一个子集将没有意义目前正在考虑的一些方案包括：1、 研发条约2、 化合物图书馆共享3、 专利池4、 高级购买许诺5、 奖励基金（这些选择并不必然相互排斥，而且可以想象上述方案可能被同时进行试验，只要它们并不互相影响）。也许关于这些建议正在展开的无穷具体争论已经超出了本文的范围，不过我们将简单提供一些深入思考的线索和简要说明。1、研发条约：2005年2月，一些医药研发领军人物、非政府组织、政府官员和其他利益相关方向世界卫生组织提交了一封信，建议成立医药研发条约。一个药品研发条约将带来实质性义务，使政府支持药品研发，这种义务可能具有若干种形式，包括承诺公共基金，对被忽略的疾病进行研发，以及其它的优先研发项目，包括技术和生产能力向发展中国家转让的 “开放公共产品”模式研究合作，提供研究科学家，进行临床实验，保护和分享传统知识等等。 见国际知识生态学报告药品研发条约建议，, 2005。条约将是保证研发投入长期、可持续的资金流的来源之一。这个条约可以灵活地允许签署国做出各种承诺，根据当地实际情况和力量，而不是现行的完全统一的模式来使用全球化的专利，实现研发投入的分担机制。条约的核心建议，是履行条约研发义务的国家将可以不受制于其他关于专利和药品价格的贸易协定。 同上。也许有人会认为，TRIPs协议实际上已经是一个研发条约，因为它使得所有的WTO成员国都将专利权保护期限统一为二十年，从而创立了一个全球性的成本分担机制。但是，通过审视TRIPs协议谈判过程，我们可以很清楚地发现研发条约的主要目标并不在于创立一个全球的研发制度，而是发达国家保护其以知识为基础的出口，特别是制药、信息技术和娱乐产业。关于谈判过程，见Peter Drahos和John Braithwaite著信息封建主义：谁拥有知识经济？，载纽约The New Press，2003。不仅于此，正如前一节中关于现行研发机制之缺点的清晰论述，一个完全基于专利的制度，不能确保创新成果的获取，或者刺激在无市场的前提下进行研究，或者研发能够简便地在资源设施匮乏地区使用的工具。因此，尽管TRIPs协议的支持者经常声称该协议可以吸引在发展中国家进行研发以及针对发展中国家进行研发，但相关证据却十分无力。在许多方面，对全球研发条约这类法律工具的需求正好抵消了专利制度不符合发展中国家需求所带来的负面效果。2、化合物图书馆的分享：另一个有趣的理念，是建立一个共享私人持有的化合物的制度，以便研究者获取对抗特定疾病的有用分子。数以百万计的化合物在被认定对于一些更“有利可图”的疾病毫无用处之后，就被闲置在化合物图书馆的架子上；但这些化合物有可能可用于对抗一些可图利益较少的疾病，获取这些化合物可能加快对被忽视疾病的研究进程，并降低研究费用。通过高屏蔽容量等发达技术，这些分子可以适用于广泛的疾病和采样辨认，并散发给广泛的利益相关方（包括PDPs），以加强研发药品的渠道。目前，大部分处于研发早期阶段的疾病，并没有足够的渠道以提供足够的分子以解决当下健康工具不足的问题对于药品开发者来说，多渠道获取分子是必须克服的主要困难之一。3、专利池：专利池的一般概念，是对知识产权进行集体管理，通过较低的交易成本和保证知识被更多地有效获取，从而克服市场失灵问题。国际知识生态学，WHO简报：专利池。专利池的形式包括专利持有人之间进行专利联合，交叉许可或者许可给第三方。贡献者将通过取得更广泛来源的知识而非单独来源而获益。专利池在各种行业中都有了较长的运用历史，例如在信息产业中用于克服因知识过于分裂造成的问题。但是，专利池也必须被谨慎管理以免损害公共利益，因为专利池的所有者可以通过采取一致行动制定垄断价格。然而，如果管理得当，专利池对于上游的研究和下游的产品而言，都是克服专利对于获取和创新所设置的障碍。4、高级市场承诺：高级市场承诺的基本理念（AMC，有时亦作高级购买承诺）是，一些捐赠者或者基金，例如政府或者国际组织，承诺以一定的价格收购符合特定标准的产品，以兑现提供此类健康工具市场的保证。这是一种拉动机制，目的是带动更多私营机构投资于现有的公共和公益基金。在2007年2月，加拿大、挪威、意大利、俄罗斯、英国和盖茨基金共同开展了一项AMC试运营活动，承诺投入15亿美元以保证对一种有效的肺炎（pneumococcal）疫苗提供七年市场。全球开发中心高级市场承诺工作组（Owen Barder, Michael Kremer, Ruth Levine, lead authors）著为疫苗创造市场：行动观念，华盛顿特区全球开发中心，2005。但是，关于AMC作为拉动创新的机制，目前还存在效率问题。目前肺炎疫苗倡议是针对两家公司的，这两家公司已经针对高收入市场研究了疫苗，确保了投资回收率；因此，倡议的重要目标在于扩大生产规模而不是刺激创新。吸引新的生产商的机会又很有限。尽管如此，由于至今没有其他AMC存在，而且该AMC的肺炎l疫苗计划已经确定，做出确切结论还为时尚早。5、奖励基金：奖励基金的理念是，对那些成功创新出符合公认权威机构所确定标准之健康工具者，提供金钱回报。奖金可能是因新药的发明而颁发，作为交换，获取奖金的发明人必须相应地向对此新健康工具感兴趣地生产商进行许可，以提供足够多的产品进行竞争。奖励基金的目标在于消除研发成本对于产品价格的依赖。经过一段时间后，竞争将会促使生产更有效率，而且价格会降低到可能的最低水平。随着投入市场后的数据对其益处或缺点提供更多信息，奖金可以每几年支付并调整一次。 James Love与 Tim Hubbard著了不起的理念：奖金刺激新药研发，载KEI 2007年研究报告，可从下列网址获取： /misc-docs/bigidea-prizes.pdf一个突出的主要问题，是在同时考虑公共健康利益和吸引足够规模的研究投入时，应当如何决定奖金的规模。伯尼山得斯（Bernie Sanders）参议员已经向美国国会提出立法建议，以向该基金投入约800亿美元。 S2210：医疗创新促进基金法案，第110届国会第一次会议，2007年10月19日。见/news/record.cfm?id=285739上述即是关于基础医药研发体制的几种广为流传的可选方案。尽管它们之间并不相互排斥，而且理论上可以同时尝试实施多个建议，但很重要的一点是，必须考虑上述讨论中的不同方案之间可能存在什么样的交互作用。例如，无论是通过AMCs还是奖金，它们所带来的诱人金钱回报，是否会削弱私营机构与非营利性研发力量进行合作的积极性？更进一步讲，在资金和时间都有限的情形下，哪一种方案能够保证在较短时间内以较合理的价格提供我们所急需的创新？这些问题仍未解决，而且需要更深入的探讨或者政策实验。D、肺结核案例研究肺结核的案例研究清楚呈现了在具体条件下当今研发机制的一些问题，同时对替代方案的可能形态进行了预想。全球来看，大约三分之一的人口携带隐性肺结核病毒，据估算每年约产生8800万活性病例并有160万人死亡。 WHO2007年度报告：全球肺结核控制。肺结核是中国最重要的公共健康问题之一；2004年，新发病例1300万起，其中约5.3属于综合抗药性。中国的肺结核负担在世界上居于第二位，仅次于印度，也是世界上综合抗药性肺结核（MDR-TB）比例最高的国家。 WHO2007年度报告：全球肺结核控制第89至92页。正如上面提到的，针对肺结核治疗的新工具研发是极其不足的：唾液取样显微镜分析法是一种有100多年历史的肺结核诊断方法，但至今它仍是资源贫乏地区检测肺结核的最广泛使用的技术。该技术仅能检验出约50的病例，并且不能预测微生物对治疗所用药物的易感性，这是一种非常悲哀的不足。在近半个世纪以来，一直没有治疗肺结核的新药，患者必须在六至八个月的时间里同时服用四种药物实际上，许多患者并没有完成疗程，因为漫长而又有毒副作用的治疗提高了抗药性风险。目前，对MDR-TB的治疗要持续两年，毒副作用仍然非常普遍。因此，患者的治愈加完成疗程的比例还不到总数的50。见Park SK， Lee WC，Lee DH，Mitnick CD，Han L等2004年著韩国复合抗药性肺结核的自我管理与标准化体制，载Int J Tuberc Lung Dis 8: 361-368；Narita M，Alonso P， Lauzardo M，Hollender ES，Pitchenik AE等2001年著19941997年佛罗里达州综合抗药性肺结核的治疗实践，载Chest杂志 120: 343-348。不仅于此，HIV病毒的传播促使肺结核重新肆虐，并成为HIV感染者的头号死因。HIV和肺结核的共同感染使得肺结核更加难于诊断和治疗，而治疗困难主要归因于目前的抗肺结核药物与抗逆转录酶病毒药物之间的交互作用。如今，肺结核已经成为越来越重要和困难的公共健康问题。除了每年需要面对的50万例MDR-TB新病例之外，还有持续增长的“极度”抗药性肺结核病例（XDR-TB），即一种对目前使用的绝大多数药品均无反应的情形。现有诊断治疗工具的缺乏了造成目前这种困境。图1所讲述的事例，反映了中国MSF HIV/AIDS治疗护理项目中的一位艾滋病肺结核交叉感染患者的故事，呈现了缺乏足够医疗工具可能导致的困苦境地。图1：每天17片药：中国肺结核艾滋病交叉感染患者的治疗MSF新闻，2006年8月14日 小麦今年14岁，住在中国中部地区湖北省汉江畔的小型工业城市襄樊。由于幼年时的一场意外烧伤事故，她在医院接受输血治疗，并很有可能因此成为了HIV感染者。上个月，小麦在襄樊的门诊部罹患了严重的肺结核，正在此地，MSF正在与当地机构联合开展HIV/AIDS治疗护理项目。 “当我第一眼看到她时，小麦看起来就像只有九岁。“她的CD4数量仅为3，我们必须马上送她到医院，” 在该门诊部当志愿者医生的Chiara Montaldo医生回忆道。健康的CD4白血球数量应当在500以上。“我们马上对她进行抗肺结核和抗逆转录酶病毒药物的治疗，因为她如此虚弱以致于我们非常担心她可能进一步遭受其他病毒的感染。” 通常来讲，因为需要病人吃如此之多的药丸，治疗者更倾向于先进行肺结核治疗，然后再开始抗逆转录酶病毒药物治疗。但是在小麦的病例中，医生不能冒险等待。小麦正在服用所有类型的药品四种治疗肺结核的药物，预防其他感染的复方新诺明（cotrimoxazole），治疗她的念珠菌病的氟康唑（fluconazole），以及抗逆转录酶病毒的三种药物合剂。“她甚至不能服用我们的三合一固定剂量抗逆转录酶病毒药物组合，因为她体重过低，而且药物之间有交互作用。想象一下，她一直每天吃17片药！”幸运的是，小麦现在好多了。她已经增重4公斤，而且自从出院以来，她每周到一次门诊部来进行治疗监控。由于她吃着很多不同的药，医生必须特别关注她的生命体征。Montaldo医生说，她是较为幸运的人之一。“因为她的家庭位于襄樊，我们可以密切追踪她的情况。对于其他来自遥远乡村的患者来说，这是难于实现的。”对肺结核和艾滋病交叉感染的治疗仍然是这里艾滋病治疗中最为困难的方面。由于24的艾滋病患者受到交叉感染，肺结核是襄樊门诊部最容易感染的疾病。准确而迅速的诊断是首先也是最重大的应对步骤。三种最常用的实验室诊断工具唾液取样显微镜分析法、在特殊制备的营养培养基中培养微生物法，以及X光胸透法都经常不能尽早地诊断HIV阳性患者的肺结核感染，特别是对艾滋病晚期阶段的患者。在该项目中，大约85名病人已经开始了肺结核治疗，其中仅有一人经积极的实验室测试被确诊。这意味着为了诊断肺结核，医生必须依赖于临床症状，例如体重降低、发烧，而这些症状很容易与其他艾滋病相关疾病的症状混淆。如果病人在病情晚期才就诊，那么肺结核和其他艾滋病相关疾病症状的区分将变得更加困难：在襄樊，大约50的病人都是在疾病达到严重（WHO第三阶段）或者晚期（WHO第四阶段）才就医的。 肺结核艾滋病交叉感染患者之所以会就医晚，可能的原因之一是他们已经去过医院，但未能诊断出肺结核。另一个原因是他们可能支付不起咨询、实验室测试或者所需药物的费用。另一个挑战则是，HIV阳性患者可能有更高的肺外肺结核的比例，而这比肺部肺结核更难于检测和治疗。在襄樊，四分之一的肺结核患者都有肺外肺结核。众所周知的污名和歧视以及其他因素的交互作用，使得病人往往到非常虚弱的时刻才到医院就诊。 因此，如果一名病人疑似患有肺结核，在实践中MSF团队将立即启动治疗。如果简单地等候实验室结果确诊则可能延误病情致死。 然而，与此同时这种实践也带来风险。许多病人可能存在着肺结核和艾滋病药物的交互作用问题，而这可能对肝脏带来沉重的负担。项目中未能完成肺结核治疗的病人中，大约五分之二死去了，死因主要是艾滋病晚期和延误了诊断的肺结核，其中四分之一由于药物交互作用而未能完成肺结核疗程。 当刘女士2003年8月来到襄樊门诊部的时候，她罹患完全性艾滋病（WHO第四阶段），CD4细胞计数仅为43。在2005年1月，她咳嗽着来到门诊部，咳痰带血且背痛。两周之后，她的咳嗽症状有所缓解，但开始呕吐并且感觉非常虚弱。此时，她已经住院，全身出现皮疹，因此肺结核药物和复方新诺明（cotrimoxazole）均停用。最后，医生试图恢复她的肺结核治疗，但是在服用了一片利福平（治疗肺结核的四种药物之一）之后，她的脸和脖子上又出现皮疹。刘女士的药物配方又改变了两次，但她继续咳嗽、呕吐和患恶心症。在她改变药物配方四天之后，她又皮疹发作并死亡，时年54岁。 “她对三种药物产生了副作用，而我们并无其他任何替代药物来治疗肺结核”，该门诊部护士长张静女士说道，“对于护士和顾问来说，我们所面临的主要挑战是保证肺结核/艾滋病交叉感染治疗的一致性，避免药物交互作用、副作用，以及病人必须服用的大量药物。” 照顾病人服用彼此抵触势不两立的的抗肺结核和艾滋病药物，是最主要的困难；但有两个因素会使得情形大不相同，那就是更好的诊断和更好的药物。当前最紧迫的需求是达到患者友好、迅速、准确、安全、易用和价格合理的新医疗工具。 为保护患者隐私，文中人物均为化名。资料提供人：Suerie Moon和胡元琼 尽管如此，最近有一些令人鼓舞的对肺结核诊断和治疗药物的新投入力量，这些投入来自于公共部门、医药公司和诸如全球肺结核药物开发联盟以及FIND等PDP机构。 肺结核联盟得到盖茨基金会的大力支持，它与渠道中近半的化合物有关联；其他对于肺结核研究有促进作用的动议还包括盖茨基金会注资的肺结核药物加速器，由Novartis、GSK、AstraZeneca和Sanofi-Aventis联合建立的肺结核研发单位，以及由NIH/NIAID出资的药物开发及临床研究设备，由欧盟出资的肺结核新药开发项目。但是，从MDR-TB的传播程度和XDR肺结核的出现来看，目前药物和诊断的供给对于公共健康的紧急需求来说仍然非常虚弱不足。今天，大约有四十种化合物在药物开发进程中，其中11种正在临床试验中。治疗肺结核工作组针对新药的开发提出的全球肺结核研发项目，2006年10月。见/wg/new_drugs/assets/documents/Global%20TB%20Drug%20R&D%20Projects%20-%20One%20Pager.pdf 尽管乐观的项目预言在2011至2013年之间将有五种新药投入使用， Casenghi与Martina著肺结核药品报告：现有药品渠道分析，载日内瓦：MSF获取核心药品的战役，2006年10月27日。/resources/key-publications/key-publication-detail/article/tb-drug-report-analysis-of-the-current-drug-pipeline/但是很重要的一件事是考虑在药品研究项目和发现的过程中，只有百分之五能够通过测试进入下一个阶段投入市场。 Payne, D.J等著针对坏病毒的药品：面临着抗生素开发的挑战，载药物开发自然评论6:29-40. 2007. /reviews/drugdisc一个显见的风险是，当前的研发渠道可能不能提供急需的新改良配方。如果佩恩（Payne）的分析是正确的，那么必须有六十种以上的化合物投入研发以便获得五种新药，这意味着所需研发资金的大幅增长。此外，进行中的肺结核研究正在面临严重的障碍，包括由于缺少资金和大部分患者所在的流行病区没有足够的病床容量，延误了将理论成果投入临床研究，无法对新药进行大量动物临床测试，以及无法在药物及化合物临床测试等。 Schluger等著在肺结核高发国家扩大临床实验容量，PLoS Med. 2007年11月6日;4(11):e302因此，当最近对肺结核研究在规模方面已经大有推进，资金和政治承诺方面仍然需要适应今日的治疗需求。目前每年花费在肺结核研发上的费用接近2.06亿美元，但根据最新的估计，实际需要的费用接近五倍于此，即每年大约9亿美元。 C. Feuer.著：肺结核研发：关于财务流向的关键性分析，20052006。载治疗行为集团 （Treatment Action Group），2007年11月。一份综合的需求驱动的肺结核研发议程应当包括许多目标，而这些目标是不可能由现有的药品研发渠道和资金水平实现的。广义的目标可能包括：a）开发易于使用的诊断肺外肺结核以及HIV阳性患者肺结核的方法；b