他汀抗动脉粥样硬化的进展

他汀抗动脉粥样硬化的进展,LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,%,*,*,*可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定12年坚持探索的循证历程,他汀受到众多指南一致推荐,NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（2006）,2006年：中国成人血脂异常防治指南,诸骏仁 2006年6月厦门心血管年会,不断深入的他汀疗效指标,我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑块阻断/逆转了多少他汀使心血管事件降低了多少,替代终点,临床终点,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,降低LDL-C：他汀获益的基础,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析：,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析,事件减少（）,14%,主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术,对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。,阿托伐他汀(n=61,324),辛伐他汀(n=19,585),美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,次要终点分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件,次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心血管事件风险显著降低26%早在研究的前3个月内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加,美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,动脉粥样硬化是一种炎症疾病,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6TNF- IL-18 MCP-1,sICAMsVCAM s-选择素,IL-18 MPOoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGF,PAPP-AsCD40L,急 性 期 反 应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,他汀通过多种途径稳定/逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,他汀治疗,他汀治疗,稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成,逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C,降低事件,评价动脉粥样硬化斑块的常用方法,IVUS：直接测定冠脉斑块体积颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT）血管镜MRI病理学：直接评价斑块的质和量近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy）相干光断层扫描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET ,Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33P,ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),阿托伐他汀40/80mg/d,辛伐他汀20/40mg/d,与基线相比显著逆转P=0.0001,REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,-0.4%,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,进展,逆转,LDL-CCRP,LDL-CCRP,LDL-CCRP,LDL-CCRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因,他汀降低CRP能力不同,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,CRP 中 位 降 低 幅 度 (%),高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值,洛伐他汀20-40mg52周,普伐他汀40mg24周,辛伐他汀80mg6周,阿托伐他汀80mg12周,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15,他汀的早期获益与降脂外作用有关,降脂,+,改善内皮功能抗炎 抗氧化稳定/逆转斑块,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块,* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件,16周,80mg,80mg,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年结束）,3.3年（提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,80mg,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,001),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血压(n=10,305),阿托伐他汀剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559,阿托伐他汀的循证证据，进一步增加新篇,AHA/ACC 2007年会,主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏,冠脉事件2,主要心血管事件1,卒中,终点事件,阿托伐他汀80mg vs. 安慰剂,阿托伐他汀10mg vs. 安慰剂,治疗药物,无心脏病史研究期间卒中或TIA复发,2型糖尿病代谢综合征,研究人群,SPARCL（n=850）,CARDS（n=2200）,61%,41%,53%,AHA/ACC 2007年会,“给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了61。”,CARDS主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学John Betteridge教授,“这是首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。”,丹麦哥本哈根大学血管外科主任Henrik Sillesen教授,CARDS亚组分析评论：,SPARCL亚组分析评论：,ARMYDA-ACS:,阿托伐他汀是否改善接受介入治疗的ACS患者的预后？,ARMYDA-ACS: 研究设计,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/dn=96),安慰剂(n=95),PCI术后（n=171）,阿托伐他汀： 40mg/d,阿托伐他汀：40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,随机、安慰剂对照研究,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,PCI: percutaneous coronary intervention,95%,83%,1.3（0.36-4.8）3.6（1.1-10.4）4.2（2.1-12.2）0.75（0.44-2.8）0.88（0.59-3.9）0.12（0.05-0.50）,