梅州市地中海贫血病诊断与治疗规范.doc

梅州市地中海贫血病诊断与治疗规范（广东省地贫防治协会梅州分会2006年12月2日草拟）成年人地中海贫血筛查与确诊工作流程图 血液学筛查参数阳性： 红细胞脆性60%和/或 MCV80fl 和/或 MCH 26pg Hb电泳分析 和/或 抗碱血红蛋白分析（两项指HbA2和HbF） 两项降低或正常 仅其中一项升高 两项均升高 发现异常血红蛋白进行地贫 进行和 进行地贫 判断异常血红蛋白病基因诊断和血清铁 地贫基因诊断 基因诊断 (产前筛查者配偶进行电泳) 正常 地贫 正常 和/或地贫 正常 地贫 诊断、遗传咨询 诊断、 遗传咨询 诊断、遗传咨询 诊断、遗传咨询若产前筛查者一方诊断为地贫，不管其配偶筛查正常与否，须行同型地贫基因诊断，若夫妇双方均为同类型地贫（或）高风险胎儿产前基因诊断重型地贫胎儿 正常或轻型地贫胎儿孕妇双方同意终止妊娠并签字 继续妊娠终止妊娠新生儿地中海贫血筛查与确诊工作流程图 新生儿留脐带血进行筛查 脐血红细胞脆性55%和/或发现HbE 有Hb Barts, HbF降低或临界 其它异常Hb进行地贫基因诊断 进行地贫基因诊断 判断异常Hb病确诊地贫突变类型 确诊地贫基因型 诊断异常血红蛋白病(父母进行基因诊断) (父母进行基因诊断)建档、遗传咨询 建档、遗传咨询 建档、遗传咨询 由各辖区追踪随访 地中海贫血筛查与确诊工作程序一、 机构简介：由全市各县级和县级以上医疗保健机构的妇产科、儿科、检验科组成梅州市地贫综合防治网络，由广东省地贫防治协会梅州分会制定全市诊疗与防治方案，由各级卫生行政主管部门进行监管。二、 由各县级和县级以上医疗保健单位完成各区域内门诊病人、体检儿童、婚检、产检、孕检和新生儿的地中海贫血筛查实验工作。三、 各地筛查阳性病例应进行基因诊断，以做出明确诊断；全市筛查阳性病例可送梅州市新生儿疾病筛查中心基因诊断实验室进行诊断。四、 各单位应对确诊者进行登记建档，并做好追踪随访。各单位应设有遗传咨询门诊或专人为地贫患者提供遗传咨询或规范的治疗；重型病例可送上级单位进行治疗。诊断规范（参照广东省地中海贫血防治协会规范）地中海贫血是一种由珠蛋白基因缺失或突变导致肽链合成障碍而引起的溶血性贫血，是我省发病率最高的人类单基因遗传病之一。为了规范我省地中海贫血诊断，制定本诊断规范。临床诊断标准（基因诊断标准另定）（一）地中海贫血1. 重型地中海贫血典型临床表现：常于妊娠3040周时，胎儿流产、死胎或早产且出生后半小时内死亡。胎儿严重贫血，全身水肿、苍白，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包亦常有积液，心脏扩大，有轻度黄疸。胎盘巨大而易碎。孕检时发现胎内羊水过多可能是早期较特征性的表现。脐血血红蛋白分析：几乎全为Hb Barts。（基因型检查：为0地中海贫血纯合子。）2. 中间型地中海贫血临床表现：婴儿期（1岁左右）开始出现症状，主要表现为轻中度慢性贫血，疲乏无力、肝脾肿大、可间歇发作轻度黄疸，约2/3患者有肝脾肿大。少数病情较重或年龄较大的患儿可出现类似重型地中海贫血的特殊面容。实验室检查：血象：贫血程度轻重不一，一般Hb 70100g/L，重者低至Hb 3040g/L，MCV、MCH及MCHC均降低。血红蛋白分析：可见HBH带，含量为5%30%，还可见少量Hb Barts。HbA2、HbA和HbF含量正常或稍低。 （基因型检查：为-/-或T/-。）3. 轻型地中海贫血临床表现：患者一般无贫血及任何临床症状，或有轻度贫血，肝脾无肿大；感染时贫血可加重。实验室检查：血象 MCV、MCH与MCHC降低； 红细胞渗透脆性降低，Heinz小体生成试验阳性；血红蛋白分析：HbA2和HbF含量正常或稍低；新生儿期脐血Hb Barts含量增高达3.4%14%，于生后6个月消失。（基因型检查：为/-或/T-或-/-。）本病需与缺铁性贫血相鉴别。4. 静止型地中海贫血或2地中海贫血无临床表现。诊断：地中海贫血基因分析结合家族史，作出诊断。（二）地中海贫血1. 重型地中海贫血临床表现： 312个月开始出现症状，呈慢性进行性贫血，面色苍白，腹部逐渐隆起，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而加重， 34岁时明显，身材矮小，消瘦，肝、脾进行性肿大；由于骨髓代偿性增生导致骨骼变形，颅骨改变明显，表现为头颅变大、额顶及枕部隆起、颧高、鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，两眼距增宽，形成特殊的“地中海贫血面容”；实验室检查： 血象：贫血明显，多数Hb40%，最高可达98%，是诊断重型地中海贫血的重要依据。HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后2周左右复查。HbA减少，HbA2正常或减少。（基因检查：可确定基因型。）2. 中间型地中海贫血临床表现：贫血程度和临床症状多介于重型和轻型地中海贫血之间。发病年龄迟于重型，多在幼童期出现轻中度贫血，无特殊面容，脾脏常肿大。少数较重的中间型地中海贫血患者，贫血较重，脾脏明显肿大，需输血。实验室检查：血象：轻中度贫血，细胞形态同重型地中海贫血。红细胞渗透脆性降低。血红蛋白分析： HbF增高，含量一般为40%80%；HbA2正常或增高，可达4%5%。（基因检查：可明确基因型。）3. 轻型地中海贫血临床表现：多无症状及体征；或有轻度贫血，脾脏轻度肿大，贫血可因妊娠或感染而加重；生长发育正常，无骨骼改变，能存活至老年。本型多于重型患者家族调查时被发现。实验室检查：血象：Hb正常或轻度降低，成熟红细胞有轻度形态改变，可见少量靶形红细胞。红细胞渗透脆性轻度降低。血红蛋白分析：HbA2含量轻度增高，平均约5，这是本型的主要特点；HbF多正常或轻度增高，约为1%3%；HbA轻度减少。（基因检查：可明确基因型。）治疗规范地中海贫血的传统治疗传统治疗：是指以输血和除铁为主的治疗方法。对于地贫患者来说：“规律输血，足量除铁，避免并发症的发生”是治疗的最基本原则，只有坚持这种最基本治疗原则，才能够保障患者日常良好的身体状况和正常的生长发育，为日后进行移植等进一步治愈疾病创造宝贵的机会。1 输血1） 输血的目的 输血的主要功能是补充红细胞以保持患儿的血红蛋白在正常范围内。正常情况下，6个月6岁儿童血红蛋白应大于110g/L,6-14岁应大于120g/L。如果患儿只在严重的贫血时（血红蛋白3040g/L）才输血以维持生命，平时血红蛋白低于80g/L，这种输血法称为低量输血法。低量输血诱发贫血性心脏病，使得患者极少能活至成人。目前主张采用高量输血法，就是在患儿血红蛋白很低时给予密集输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白水平迅速上升至120150g/L，然后再每四周输注一次，使患儿的血红蛋白维持在100g/L以上。高量输血法能使患儿基本保持正常生长发育。高量输血法的长处在于：1. 明显改善贫血状况，使身体各组织得到足够的氧气，保证患儿的正常生长发育，心脏功能维持良好。2. 抑制骨髓的明显增生，使骨骼生长强壮，减轻地中海贫血的特殊外貌。3. 预防脾功能亢进。4. 纠正贫血，避免从食物中吸收过多铁质。但高量输血的患者仍然存在体内铁质堆积过多的问题，只是当血红蛋白正常时，身体较能抵抗铁质所造成的损害。2） 如何规律输血n 大部分重型-地中海贫血的患者需要终生输血。一般情况下，当患儿血红蛋白不能保持达到70g/L；生长发育落后；有明显的骨骼的改变，特别是有失聪的情形时提示患儿需要开始规律输血。n 通常情况下，患者每周血红蛋白下降10g/L，因此每四周需要输注浓缩红细胞每公斤体重12ml。接受高量输血法患儿的心脏功能较好，每公斤体重12ml的输血量是安全的；对于不规律输血或低量输血的患儿，由于多合并有贫血性心脏病，因此宜采用少量多次的输血的方法，将所需输血量分为两天输注或每两周输注一次。n 随着患儿的长大，每次所需血量亦随着增加。输血需要量与体重呈正比关系，对于脾脏过大的患者，血液破坏过多，输血需要量增加，脾脏切除后又可减少输注量。n 每次输血前后均应检测血红蛋白水平，从而掌握输血的频率，防止出现“低量输血”的情形。n 对于以往低量输血的患者，在输完一次血后的第二到第五天再给予第二次输血，将血红蛋白提升至120150g/L，以后再维持每四周输血12次，就可转为高量输血，当转为高量输血后，患儿会立即感到很有活力，食欲好转，生长增快，约半年后骨骼会变得强壮。n 输注的浓缩红细胞应来自各地市血液中心。3） 输血并发症a) 过敏反应当患者对所输注血液的血细胞发生过敏反应时，可出现发热、寒战；当对所输注的血浆成分发生过敏反应时，患者可出现寻麻疹。如果仅仅是偶然发生输血反应，可以在输血前口服解热镇痛药或抗过敏药；如果经常发生输血反应，应该输注洗涤红细胞；另一防止“发热反应”的方法是使用过滤器过滤白细胞。防止输血反应比较经济的方法是在输血前注射地塞米松或氢化可的松，每月一次小剂量的类固醇激素是安全的。b) 溶血反应由于配血或输血过程中的错误，造成ABO血型不合溶血反应，患者表现为发热、寒战，解酱油色尿。这要求血库工作人员及输血的护士严格查对姓名及血型，防止发生输错血。25地中海贫血患者可产生某种红细胞抗体，使得患者在输血后血红蛋白快速下降，如果患者是在5岁后才规律输血的，较易产生红细胞抗体。解决的方法是找出“完全的适合的供血者”，这需要非常仔细的筛查血液，确定所输血液不会对患者特定的红细胞抗体产生反应。另一解决的方法就是给患者服用小剂量的类固醇激素。c) 传染性疾病 输血最常见的感染是病毒性肝炎：1、乙型肝炎，这是由于少量乙肝病人处于“窗口期”,所以仍有输血引起的乙肝的可能。因此地中海贫血患者应该常规进行三剂乙肝疫苗的接种，（第0、1、6个月注射）。2、丙型肝炎，可造成严重急慢性肝炎，目前丙肝尚无有效疫苗来预防。 2、除铁治疗1）铁过多的毒性 输血和从肠道中吸收过多的铁，这两方面均可引起重型-地中海贫血患者体内铁负荷过多。 反应体内铁过多的最好指标是铁蛋白浓度。铁蛋白是结合了铁并储存在肝脏和其他组织的物质，小量铁蛋白流入血中，可反应体内储存铁的含量。 铁在体内具有非常高的活性，二价铁和三价铁之间的转换将获得或丢失电子产生有害的自由基，这些不成对的电子可造成细胞膜、细胞器及DNA的损害，引起细胞死亡和纤维化，导致全身多组织损害。如果不进行除铁治疗，这种损害将是致命的。 重型-地中海贫血输血相关的铁负荷在第二个十年是致命的，主要是心脏并发症，此外还可因脑垂体的损害引起性机能减退及生长迟缓，还可见到内分泌的并发症包括糖尿病、甲状腺机能减退、甲状旁腺机能减退。肝脏纤维化和肝硬化、伴发的慢性肝炎也都是严重的并发症。2） 开始除铁治疗的时机 对于重型-地中海贫血患者，当输血后体内铁储存铁造成组织损害时就应该开始除铁治疗。通常是在输血1020次后或体内铁蛋白水平超过1000ug/L时开始。如果在3岁以下开始除铁治疗，需要降低去铁胺用量并监测生长和骨发育情况。如果可能，建议检测肝铁含量。3）如何监测铁负荷 在除铁治疗过程中应密切监测铁负荷，以便评价除铁治疗的效率，预防过渡除铁带来的并发症。l 监测血清铁蛋白：这是比较简单的方法，它反应体内储存铁的多少，对诊断重型-地中海贫血也有意义。血清铁蛋白低于2500ug/L可降低心脏并发症的发生率。推荐的标准应为血清铁蛋白持续低于1000ug/L。如果短时间内血清铁蛋白的突然升高，应注意检查是否合并肝炎或其他感染。通常情况下应每三个月检查一次血清铁蛋白，对于降低去铁胺用量防止铁蛋白过低的毒性反应具有重要意义。l 有条件的医院可检测肝铁含量及尿铁。4)常用的除铁剂：目前常用的除铁剂包括去铁胺注射剂及奥贝安可口服片剂。5)去铁胺的应用 目前应用最早且较为广泛的除铁剂是去铁胺（诺华公司），它将提高患者的生存及降低铁过多相关的并发症。不利之处在于去铁胺过于昂贵及非肠道途径给药。a）影响去铁胺除铁治疗的因素：l 给药剂量：剂量增加，排铁增多，但剂量与排铁并不成正比，因此，随着剂量的增加，去铁胺的结合效率降低。l 给药途径和时间：给药时间越长，去铁胺结合铁的效率越高。肌肉注射较缓慢静脉注射和皮下注射效率要低。既往的研究显示，每日两次皮下注射可达到与持续皮下注射类似的效率。l 体内铁储存量：体内铁储存量越大，给药后排除的铁越多。l 维生素C：对于维生素C，它可增加游离铁，从而增加去铁胺与铁的结合而增加铁的排泄，但是如果摄入过量，则可造成铁的毒性增加。推荐剂量为23mg/kg/d，在使用去铁胺时补充维生素C，使得游离的铁及时被结合而被排出体外。对于刚开始除铁治疗的病人，维生素C的补充应当在数周之后开始。b）去铁胺的应用方法 标准应用方法是使用注射泵812小时持续皮下注射10去铁胺溶液。去铁胺的用量应根据铁负荷和年龄进行调整。一般来讲，去铁胺用量不超过40mg/kg/d，否则可造成生长停止。标准剂量为儿童2040mg/kg/d，成人50mg/kg/d，每周56次。 使用注射泵时应将去铁胺1瓶500mg溶解于5ml液体中，配成10的溶液，浓度过高可造成注射局部的反应。针头的注射部位应避开重要血管、神经和器官，腹部是最好的注射部位。为防止注射局部的红肿和硬结，应经常轮换注射部位，除腹部外，三角肌部位及大腿外侧也是可供选择的注射部位。建议使用日历记录每周的用药情况。 在输血的时候，需要在常规治疗以外增加一次去铁胺的输注，1g持续静注4小时，可接入输液管道中，但切记不能直接加入血液中静滴。c）应用去铁胺的并发症l 皮肤局部反应：搔痒、红斑、硬结、轻中度的不适是最常见的局部反应，主要是由于去铁胺的浓度不恰当。注射部位的新发溃疡主要是因为去铁胺注射到真皮内所致，应当将注射针头稍进深层些。l 感染：耶尔森氏小肠炎与去铁胺治疗相关，诊断起来比较困难，但是如果临床怀疑这种感染，应当暂停去铁胺的治疗，尤其是患者表现为发热、腹痛、腹泻和关节痛时。病人出现这些症状时应立即给予治疗。当病人的症状得到控制以及完成足够的抗生素疗程时，可重新应用去铁胺。其他的感染例如克雷白菌属的感染在持续应用去铁胺时可出现病情恶化。当病人出现不可解释的发热时应停止应用去铁胺,直到明确了病因为止。l 对去铁胺的严重过敏反应：很少见，可在严密观察下进行脱敏治疗。对同一个病人，脱敏治疗可能需要重复一次以上，如果不能成功脱敏，则可改用另外的除铁剂。l 剂量相关的并发症：对于铁负荷不是太高的病人，如果应用过量的去铁胺可导致以下并发症： 听力障碍：高频听觉的丢失、耳鸣及耳聋可出现在大剂量应用去铁胺时，尤其是对铁负荷不多的儿童。一但出现明显的听力障碍，这将是永久的。因此应每年进行听力测定，去铁胺过量导致的听力改变是对称性的，如果是不对称性的，提示是其他病理改变。 眼睛的毒副作用：症状包括夜盲、不对称的视野、不对称的彩色视觉及视力降低。严重的可出现视网膜色素沉着，对糖尿病特别是服用硫代二苯胺的病人发生率较高。当病人出现眼睛并发症时应暂时停用去铁胺，当问题解决后改用小剂量。 生长迟缓：当应用大剂量去铁胺时可发生生长迟缓，尤其是在小于3岁开始除铁治疗的儿童。当剂量降至40mg/kg/d以下时生长速度又可很快恢复。所以去铁胺的推荐剂量为不超过40mg/kg/d，同时进行生长监测。 骨骼的改变：在铁负荷较低的病人使用过量去铁胺时较常见骨骼的改变。可见干垢端的类佝偻病骨损害，尤其是发生在脊柱骨的改变，出现不成比例的脊柱缩短，放射学特征为脊柱骨的去骨化。这种变化是不可逆的。 少见并发症：肾功能损害和间质性肺炎可见于非常高剂量（10mg/kg/h）治疗的病人。对无体内铁过多并服用硫代二苯胺的病人使用去铁胺可导致昏迷。禁止快速静注去铁胺，以及快速冲洗含去铁胺的静脉管道。6)奥贝安可的应用奥贝安可（加拿大奥贝泰克制药有限公司）是目前国内上市的唯一一个口服除铁剂，也是世界上第一个口服除铁剂，使得患者日常的除铁治疗更加舒适，更加方便，坚持起来也更加地容易。 奥贝安可与三价铁有很强的亲和力，摩尔比为3：1。用法为25mg/公斤体重，3/日，口服。服用奥贝安可后尿液呈红色，红褐色，棕色。奥贝安可不促进致病性小肠耶尔森氏菌的生长，而且奥贝安可有很好的去除心脏铁负荷的疗效。奥贝安可的不良反应包括：关节痛、嗜中性粒细胞减少症、胃肠功能紊乱、ALT升高、粒细胞缺乏症（可逆性）、体重增加。3、脾栓塞、脾切除：在脾肿大时、必要时可行部分脾栓塞术或部分脾切除术。预防规范地中海贫血严重影响人民的健康，在本病的高发区和民族中，则可成为一个优生学问题，预防远比治疗重要。据调查广东省人群中-地中海贫血因携带率为8.53%，-地中海贫血携带率为3.5%左右，-地中海贫血和-地中海贫血同时携带率为0.26。据此推算我省育龄夫妇中，有0.25%的可能妊娠重型-地中海贫血胎儿（Barts水肿胎），有0.03%机会妊娠中、重型-地中海贫血胎儿，由此可见我省地中海贫血预防工作的重要性。预防措施的目标就是要尽量减少患有本病的婴儿出生。可采用遗传咨询和产前检查的方法。在某些国家或地区，由于采用了此方法，使新生婴儿的地中海贫血的发病率明显下降，取得了较好的预防效果。综合国际上的成熟经验，对地中海贫血的预防可采用的方法如下：一、群体预防 预防地中海贫血的策略主要是进行人群干预的群体预防，大面积群体降低严重地中海贫血的发病率，主要做法是筛查地中海贫血的携带者并给予识别，提供遗传咨询及进行产前诊断。在香港，对高中学生进行、地中海贫血的筛查。对学生讲解这一筛查计划及有关地中海贫血的知识，向学生提供文字材料，并征得家长的同意。筛查结果书面报道给筛查者，对地中海贫血携带者则给予明确诊断的地中海贫血携带状况卡片，并提供咨询。咨询最初由护士负责，如有需要，将由儿科医生负责。筛查方法为：红细胞脆性60%、MCV3.5%者进行地中海贫血基因分析。在香港，-/的发生率为4.5%，每年约有70 000名婴儿出生，故推算每年将