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文档简介

,2003.3,发热,fever,发热的典型表现,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒寒战,高峰期,自觉酷热皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,?,第1节 概述 发热:由于致热原的作用使调定点上移引起调节性体温升高(超过0.50C)。体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH) 次级中枢 延髓、脊髓,对体温信息有整合作用调定点学说(Set Point, Sp ),月经前期 生理性 剧烈运动体温升高 应激 发热 :调节性体温升高-调定点上移 病理性 过热: 非调节性体温升高-调定点未 移动,而是体温调节障碍 中枢损伤 散热减少:中暑、鱼鳞病 产热增多:甲亢,过热和发热的比较,过热 发热,无致热原 (体内因素 周围环境温度过高),有致热原,病因,调定点无变化或损伤效应器障碍,调定点上移,发病机制,体温可很高,甚至致命,体温可较高,有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治原则,第2节 病因和发病机制,发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源(EP) 作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温,外致热原 发热激活物(Ep诱导物) 体内产物,(一)外致热原: G+菌:葡萄球菌,链球菌,肺炎球菌,白喉杆菌 (代谢产物,全菌体) 1 细菌 G_菌: 大肠杆菌,伤寒杆菌 (全菌体,胞壁-肽聚糖,脂多糖(LPS)) 分枝杆菌:结核杆菌,2 病毒: 流感V、麻疹V (全病毒体,血细胞凝集素),3 真菌:白色念珠菌-全菌体,荚膜多糖,蛋白质,内毒素(ET)是常见的外致热源,分子量大,不易透过血脑屏障,耐高温,干热1600C、2h才能灭活,一般的方法难以清除,是血液制品和输液过程中的主要污染物。反复注射可产生耐受性,连续数日注射相同剂量的内毒素,发热反应逐渐下降。 体内注射ET 或 ET与产EP细胞 EP 培养,4 螺旋体:钩端螺旋体-钩体病 (溶血素、细胞毒因子) 回归热螺旋体-回归热 (代谢裂解产物) 梅毒螺旋体 (外毒素),疟原虫:进入人体红细胞破裂后释放 裂殖子和代谢产物 (疟色素)发热,(二)体内产物:1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细胞 3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶,内生致热原(EP):(一)定义: 由发热激活物激活产EP细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。,(二)内生致热原的种类: 1 白细胞介素-1(IL-1). 产生IL-1的细胞:单核细胞,巨噬细胞,内皮细胞, 星状细胞,肿瘤细胞 等 属多肽类物质,17KD,作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠 不耐热、70oC、30min丧失活性,支持依据:微电泳法:提纯IL-1 POAH 热敏神经元放电频率 散热 T 冷敏神经元放电频率 产热IL-1给鼠、兔iv 发热 小剂量 单相热 大剂量 双相热ET引起的发热中,循环内也有大量IL-1,肿瘤坏死因子(TNF) 多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质;并能刺激单核细胞产生IL-1,有两种亚型,且都能人工重组,具有相似的致热活性;不耐热、700C、30min丧失活性 。支持依据:TNF iv 发热,可被布洛芬阻断 一般剂量 单相热 大剂量 双相热脑室内注射 发热,并伴有PGE,3 干扰素:(IFN): 由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质;有多种亚型,其中与发热有关的是IFN、IFN;不耐热、600C、40min可灭活 。支持依据:IFN可引起人和动物发热,并有剂量依赖性;可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。白细胞介素-6(IL-6): 由单核细胞,成纤维细胞,内皮细胞分泌的细胞因子,能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。,支持依据:IL-6能引起各种动物的发热反应;iv或脑室内注射IL-6 T,可被布洛芬和吲哚美辛阻断;动物发热期间,血浆或脑脊液中IL-6的活性;用IL-1抗血清阻断LPS性发热,同时也抑制了IL-6的.白介素2(IL-2) 也可诱导发热,但发热反应出现较晚;另外还可诱导人单核细胞产生TNF、IFN,因此有人认为IL-2可能是其他的EP间接引起发热。其他 如:MIP-1、CNTF、IL-8、ET等也被认为与发热有一定的关系,发热激活物(ET)和EP的种类的比较,ET,内源性致热原(EP)IL-1 TNF IFN MIP-1,来源 G-细菌 单核、M M 淋巴 单核,成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 肝素结合 蛋白质,分子量 10002000 1218 1725 1517 ? (KD),耐热性 耐热 不耐热 不耐热 中度耐热 不耐热,致热 双峰热 双峰热 小:单峰热 单峰热 单峰热 大:双峰热 (剂量依赖),耐受性 产生 不产生 不产生 产生 不产生,(三)内生致热原的产生和释放 1 产EP细胞:巨噬细胞类:巨噬细胞,单核细胞,肝星状细胞 肿瘤细胞类:白血病细胞、何杰金病瘤细胞 其它:内皮细胞,淋巴细胞,神经胶质细胞等,2内生致热原的产生和释放的过程:有2种方式:,第一种方式 (在上皮细胞和内皮细胞) 发热激活物中的脂多糖(LPS) 血清中的LPS结合蛋白(LBP) 可溶性CD14 LPS-sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP,第二种方式: (在单核细胞或巨噬细胞) LPS-LBP-mCD14复合物 激活细胞,LPS 跨膜蛋白(TLR) 信息导入细胞内 激活核转录因子启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原,三 体温调节机制 (一)调节中枢: 正调节中枢:POAH视前区下丘脑前部 负调节中枢: MAN中杏仁核 ,VSA腹中膈 (限制体温升高),(二)致热信号传入中枢的途径 血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径:1 通过血脑屏障转运入脑: 在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制;, EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑,通过脑脊液循环到达POAH。2 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢:OVLT位于视上隐窝上方,紧靠POAH,是BBB的薄弱部位,存在有孔cap ,对大分子物质有较大的通透性 ; EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热3迷走神经向体温调节中枢传递信号:依据:切断膈下迷走神经后ipIL-1或ivLPS不再引起发热;肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。,EP,OVLT区,通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢,(三)发热中枢调节介质 热敏神经元 血温 放电频率 散热中枢(+) 散热 冷敏神经元 血温 放电频率 产热中枢(+) 产热 发热时, EP作用于体温调节中枢产生发热中枢介质引起调定点的改变 正调节介质 发热中枢介质 负调节介质,1.正调节介质(1)前列腺素E 支持依据:PGE注入动物脑室 发热 EP注入脑室 体温升高,脑脊液中PGE EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE PGE合成抑制剂有解热作用,同时脑脊液中 PGE也不支持依据:PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体温升高,但不能抑制IL-1脑室内注入引起的体温升高;,将PGE注入POAH,3/4热敏神经元不受影响,1/2冷敏神经元不受影响;MIP-1的致热性不依赖于PGE。 Na+/Ca2+比值 依据: 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 蔗糖溶液 体温不变 Ca2+ 体温 降钙剂EGTA 体温 cAMPEP 下丘脑Na+/Ca2+ cAMP增加 调定点上移cAMP,证明一个因子与一个事件属于因果关系,关键是改变因子的浓度,事件的强度也随之改变。,以cAMP与发热的关系为例说明。,发热时,脑脊液中cAMP含量升高。,因果?伴随?, 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂-茶碱(theophiline)能增高脑内cAMP含量的同时,增强EP的发热效应;,PDE激活剂-尼克酸(nicotinic acid)则有相反的效应;,给动物注入二丁酰cAMP,动物迅速发热。, cAMP是EP性发热的中枢介质!,(4)促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 分布于室旁核和杏仁核,CRH不仅介导发热反应,还介导非体温性急性期反应。支持依据:IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH,使动物脑温和结肠温度明显升高 CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 或CRH-R拮抗剂 抑制IL-1、IL-6等EP性发热不支持依据:TNF、IL-1性发热并不依赖于CRH,(5)一氧化氮(NO) 与发热有关的可能机制: 作用于POAH、OVLT,介导发热时的体温上升 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 抑制发热时负调节介质的合成与释放,2.负调节介质 (1)精氨酸加压素(AVP) 下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素,广泛分布于中枢神经系统的细胞体,轴突和神经末梢,以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富,在下丘脑外区,尤其OVLT、VSA、MAN含量丰富。依据:把微量AVP引入VSA,能抑制ET性、PGE和IL-1性发热;在不同的环境温度中,AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响: 250C 加强散热 40C 减少产热,AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用IL-1性发热可被AVP减弱,但脑内注射AVP拮抗剂可完全抑制这种解热效应。 主要是通过V1受体起作用AVP参与体温负调节的可能方式:发热时,VSA、MAN分泌AVP AVP受体V1 POAH整合神经元 EP引起的发热AVP抑制产EP细胞 EP合成AVP弥散到OVLT区 AVP受体V2机制 降低 OVLT区对EP的通透性或结合力,(2)黑素细胞刺激素(MSH)(最强的解热物) 依据: 脑室内或静脉内注射MSH都有解热作用,并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。 在EP引起的发热期间,脑室中隔区MSH含量升高 内源性MSH能限制发热的高度和持续时间 MSH解热作用与增强散热有关 (3)脂皮质蛋白1钙依赖性磷脂结合蛋白,在体内分布广泛,主要存在于脑、肺等器官中。研究表明:GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放;向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1,可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。,四 调节方式 来自体内外的发热激活物 产EP细胞产生EP EP经血液循环到达颅内,POAH,OVLT附近 引起发热介质的释放 作用于相应的神经元 调定点上移 调整产热与散热 调节体温至与调定点相适应的水平五 发热的时相 体温上升期 高温持续期 体温下降期,体温上升期: 调定点上移 正常体温对中枢为冷刺激 热敏神经元抑制 冷敏神经元激活 放电频率 散热中枢抑制 放电频率 产热中枢激活 皮肤血管收缩、 皮温降低 散热 寒战和代谢加强 产热 体温升高到调定点水平热代谢特点:散热产热,产热散热 T,高温持续期: 体温升高到调定点水平,表现为:寒战停止,出现散热,产热与散热在高水平上保持平衡。(皮肤血管扩张 血液流量、皮温 病人自觉酷热) 问:热代谢特点,临床表现怎样?,体温下降期: 由于发热激活物,EP,发热介质消失调定点下移 散热 产热体温下降 问:热代谢特点,临床表现怎样?,发热的时相及热代谢特点,典型的发热过程分为3个阶段。,调定点上移,调定点恢复,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒寒战,高峰期,自觉酷热皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,热代谢特点,产热散热,产热=散热,高水平调节,产热散热,交感神经兴奋,皮肤血管收缩 交感神经兴奋,竖毛肌收缩 皮肤温度,兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩,中心体温上移的“调定点”“冷反应”冲动停止,血管扩张,“调定点”回复至正常,中心体温“调定点”,散热反应。,?,第3节 代谢和功能的改变,一 物质代谢的改变 体温升高,物质代谢加快,代谢率增高。原因:EP作用后,体温调节中枢对产热进行调节,提高骨骼肌的物质代谢,使调节性产热增多;体温升高引起的代谢率增高。1 糖代谢: 发热时产热糖分解代谢糖原储备乳酸 寒战时肌肉活动量大,需氧量大糖酵解 乳酸,2 脂肪分解代谢加强 发热时,糖原储备不足 营养摄入不足 动员脂肪 交感神经兴奋脂解激素分泌,3 蛋白质分解加强 游离氨基酸进入肝用于合成急性期反应蛋白,4 水,盐及维生素代谢 体温上升期:肾血流量尿量Na+Cl-排泄 高温持续期:皮肤,呼吸道水分蒸发 脱水 退热期:尿量恢复、大量出汗Na+Cl-排泄 长期发热病人,由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强,也可使维生素消耗增多。,二 功能变化 1 中枢神经系统的功能变化: 神经系统兴奋性:烦躁,谵妄,头痛 持续性高热病人神经系统可处于抑制状态:可能与IL-1有关 小儿高热易出现抽搐-热惊厥 (一般见于6月6岁儿童,可能与小儿CNS发育未成熟有关,兴奋性和抑制性递质不平衡,使惊厥阈值下降有关。),2循环系统的功能变化: HR*:血温刺激窦房结 HR CO 交感肾上腺髓质系统(+) MVO2 对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰 另外,对某些特殊发热病人,体温与HR并不成比例。 Bp: 体温上升期:HR、外周血管收缩 Bp 高热期、退热期:外周血管舒张 Bp可轻度,3 呼吸系统的功能变化: 血温升高刺激呼吸中枢 呼吸加强 代谢加快 CO2 (散热作用),4 消化系统的功能变化: 交感神经兴奋 副交感神经抑制 消化液食欲差,腹胀,便秘 水分蒸发 因此,发热病人应给予的饮食为:多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物,防御功能 即有有利的一面,也有不利的一面 1 抗感染能力: 杀灭,抑制细菌 :热,内生致热原使循环中Fe的水平 免疫细胞功能改变,2 对肿瘤细胞的影响: 发热内生致热原 (IL-1,TNF,IFN):可杀灭抑制 肿瘤细胞发热肿瘤细胞对热的耐受性差,3急性期反应(acute phase response): 定义:是机体在细菌感染,组织损伤时出现的一系列急性 时相的反应。 急性期反应蛋白的合成 白细胞计数 血浆微量元素浓度的改变:FeZnCa 发热对机体防御功能的影响是利弊共存,中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能,但高热就有可能产生不利影响。,第4节 防治原则,一 治疗原发病二 发热的一般处理: 对于不过高的发热( 40)又不伴有其它严重疾病者,可不急于解热。 对于一般发热病例,主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况,予以补充足够的营养物质、维生素和水。,三 必须及时处理的病例: 高热:高于40,引起病体不适,包括头痛、意识障碍(神志模糊、幻觉、谵语)、或儿童热惊厥发作。 心脏病患者:心肌

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