肺动脉高压1

肺动脉高压（Pulmonary hypertension(PH)）,Contents,1. 肺动脉高压定义,2. 肺动脉高压分类,3. 肺动脉高压诊断思路,4. 肺动脉高压发病机制,5. 肺动脉高压治疗,肺动脉高压定义,肺动脉高压是以肺小动脉痉挛、内膜增生与重构为主要特征的一组临床与病理生理综合征,最终导致肺循环阻力进行性增加、右心功能衰竭直至死亡。跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压 *在静息状态下测得的值 在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量*现临床资料已不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标,2009欧洲心脏病学会肺动脉高压定义,肺动脉高压分类,2009年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸病学会（ESC/ERS）采用2008年在Dana Point制定的肺动脉高压临床分类，将肺动脉高压分为五类,1、动脉性肺动脉高压（PAH） 如：特发性、药物和毒物所致、结缔组织病、HIV感染、先天性心脏病、新生儿持续性肺动脉高压（肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤）等PH2、左心疾病所致肺动脉高压 如：收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜疾病等引起的PH3、肺部疾病或低氧血症所致肺动脉高压 如：COPD、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征等相关PH4、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）5、不明机制和（或）多种机制所致肺动脉高压 如：血液系统疾病：骨髓增生性疾病，脾切除术；系统性疾病：结节病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管肌瘤病、多发性神经纤维瘤、血管炎；代谢性疾病以及其他疾病,肺动脉高压发病机制,先天性心脏病所致肺动脉高压进行再细化分类,肺动脉高压诊断思路,肺动脉高压发病机制,一、离子通道机制 1、钾离子通道缺陷：钾离子通道是一种高度选择性的蛋白通道，共有4种钾离子通道，但对于肺动脉平滑肌细胞与肺动脉高压来说，电压依赖性钾离子通道（voltage-dependent K+ channel，Kv）是目前研究最多，结论最明确的。Kv对于维持膜电位以及调节细胞内游离钙离子浓度来说十分重要。如果KV受抑制，则导致膜电位升高而去极化，激活L型电压门控钙离子通道，钙离子进入细胞内导致血管收缩并启动平滑肌细胞增殖，参与血管壁重构。而特发性较其余继发性其Kv抑制更明显。 2、钾离子通道下调：缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的Kv（主要是Kv1.5和Kv2.1）,导致钙离子通道开放增加,从而引起缺氧性肺血管收缩反应及血管重构。 综上钾离子通道在肺动脉高压发病机制中起重要作用。 相关药物：食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司则可直接抑制Kv1.5和Kv2.1；二氯乙酸甲酯和西地那非（伟哥）可增加钾离子通道的表达及活性。,肺动脉高压发病机制,二、血管活性物质失衡机制 肺血管是全身脏器血管系统中最复杂的一个血管系统，其中的内分泌功、能所产生血管活性物质可调节肺血管收缩和舒张，前者主要为血栓素和内皮素-1(endothelin,ET-1)等，后者主要是前列环素和一氧化氮等。 前列腺素：重要的血管内皮舒张因子,还具有抑制血管中层平滑肌细胞增殖及血小板聚集作用。 ET-1：通过激活内皮素受体（ETA和ETB）使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥作用，同时还引起动脉中层平滑肌增殖。 NO：由内皮细胞通过一氧化氮合酶从精氨酸产生，通过复杂的途径而使血管舒张。a、5-型磷酸二酯酶能降解环磷酸鸟苷，从而阻碍一氧化氮启动的血管舒张途径。b、可溶型鸟苷酸环化酶活化后使环磷酸鸟苷增加，肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长.,肺动脉高压发病机制,三、炎症机制目前认为炎症不仅可以引起肺血管收缩，同时还可以引起肺血管的重塑。四、遗传机制2000年有报道指出编码型骨形成蛋白受体（BMPR2）的基因发生异形接合体突变是家族性肺动脉高压的基础。,肺动脉高压治疗,一、常规治疗：1、限制体力活动2、吸氧3、抗凝（有些患者可出现原位微血栓形成，使用抗凝可提高其生存率）4、利尿5、强心剂（可应用难治性右心功能衰竭和/或房性心律失常的患者中）6、CCB（只有10%左右PH患者敏感，可行急性血管扩张试验判断）,肺动脉高压治疗,二、前列环素类药物1、依前列醇(epoprostenol)T1/2极短(6min),在酸性环境和室温下不稳定,不能口服,只能用直接通入右心内的中心静脉导管持续给药,输注时从小剂量开始(12ng/kgmin),以12ng/kgmin的速度逐渐上调剂量。大多数患者的稳态剂量为2040ng/kgmin。注意不能突然停药,以免部分患者肺动脉高压反弹。2、曲前列环素(treprostinil) T1/2长达3h,常温下性质稳定,可以持续皮下注射和静脉注射。3、贝前列环素(beraprost)是第一个具有口服活性的前列环素类似物,口服后药物T1/2为3540min。4、伊洛前列环素(iloprost，万他维)化学性质稳定,可通过静脉、口服、吸入来治疗PAH,血浆T1/2为2025min,单次吸入后持续时间约60min，每天可吸入6-9次。,肺动脉高压治疗,三、内皮素受体拮抗1、波生坦(bosentan)非选择性的内皮素受体拮抗剂。目前我国只有波生坦，在我国注册的适应征（特发性肺动脉高压、硬皮病相关性肺动脉高压）起始剂量62.5 mg bid，4 W后125 mg bid 维持（*每月检查一次肝功能，转氨酶3倍上限，可继续使用；3-5倍，减半或暂停，同时每2周查一次肝功能； 5-8倍，暂停，每2周查一次肝功能； 8倍以上，停用，不再考虑重新用药）。2、塞塔生坦（sitaxsentan）选择性ET-A受体拮抗剂,肺动脉高压治疗,四、磷酸二酯酶(PDE-5)抑制 西地那非(sildenafil)强有力的5型磷酸二酯酶抑制剂五、NO和精氨1、NO通过激活cGMP,增加cGMP的生成而直接舒张血管平滑肌,同时能抑制平滑肌细胞增殖。吸入NO治疗新生儿先天性心脏病围术期持续肺动脉高压的疗效已经得到证实,但预防性应用于存在发生PAH高危因素的术后患者尚存在争议。其特点：起效快、选择性高，但作用时间短，且存在潜在损失内皮可能。2、精氨酸精氨酸是一氧化氮合酶的惟