EGFR-TKI在非小细胞肺癌的热点问题2014

EGFR-TKI 在非小细胞肺癌的热点问题,Kumar et al J Clin Oncol 2008;26(10):1742-51.,EGFR突变: 一种驱动癌基因,21号外显子位于激活环中，而19号外显子则删除了C螺旋的残端在这些位点的突变改变了活性的平衡态，令其更倾向于激活的状态激活状态能导致下游的促生存和促凋亡活性因此肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号,EGFR酪氨酸激酶(TKI),突变的EGFR 增强了ATP的结合，因此其对厄洛替尼或吉非替尼的亲合力相对于野生型而言提高了 (5-10倍)功能性抑制对EGFR信号依赖的肿瘤能够带来显著的肿瘤应答,Pfizer, data on file,Eck et al Biochim.Biophys.Acta 2010;1804(3):559-66,中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基于50%,ALK = 间变性淋巴瘤激酶；EGFR = 表皮生长因子受体；Her2 = 人表皮生长因子受体 2；PIK3CA = 磷酸肌醇-3-激酶，催化亚基，多肽,1. Wu, et al. JSMO 20112. Mitsudomi, et al. JJCO 2010,日本2,中国1,法国生物标志物研究：对前10,000例NSCLC患者进行常规EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA突变检测和EML4-ALK基因融合评估的结果,18.6%的患者可获得治疗数据，其中56.9%接受了根据分子特性的治疗,*包括0.8%为EGFR耐药突变,结论：“法国生物标志物”是晚期NSCLC迄今开展的最大规模的生物分子学研究为全国NSCLC患者生物标志物筛查政策的价值提供了充分的数据,Bariesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000.,目 录,EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFR TKI药物EGFR TKI对野生型NSCLC二线的疗效？,EGFR突变一线TKI治疗：PFS和OS,OPTIMALN=154,IPASS(N=261),HR,EGFR TKI组,NEJ002N=194,WJTOG3405 N=172,化疗组,EGFR TKI组,化疗组,HR,10.8 5.4 0.36 27.7 26.6 0.89(0.63-1.24) P 0.001,EURTACN=174,9.5 6.3 0.48 21.6 21.9 1.00(0.76-1.33) P 0.001,9.2 6.3 0.49 36 39 1.19(0.77-1.83) P 0.0001,13.7 4.6 0.16 22.7 28.8 1.04(0.69-1.58) P 0.0001,10.4 5.4 0.47 19.3 19.5 1.04(0.65-1.68) P 0.0001,OS,PFS,次要研究终点OSORR至疾病进展事件(TTP)反应持续时间健康相关QoL(HRQoL)探索性生物标志物分析,特罗凯 150mg/天,卡铂 (AUC5 d1) +吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8)q3w,最多4个周期,未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变) ECOG PS 02 (n=165),R,1:1,分层因素突变类型组织学类型吸烟状态,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.Zhou C et al. WCLC 2011.,OPTIMAL研究设计,一线晚期NSCLC治疗III期、随机、开放、阳性对照试验主要研究终点PFS,OPTIMAL研究PFS分析更新 (ITT),时间 (月),13.1,4.6,无进展生存率,1.00.80.60.40.20,05101520,风险人数厄洛替尼827051202吉西他滨/卡铂7226400,PFS亚组分析,总体IV期疾病IIIB期疾病女性男性年龄65年龄65PS 01PS 2从未吸烟当前/曾吸烟腺癌非腺癌,00.51.01.5,0.16 (0.100.26)1540.18 (0.110.28)138 0.27 (0.061.16)160.13 (0.070.24)910.26 (0.140.50)630.17 (0.070.43)380.19 (0.110.31)1160.16 (0.100.26)1440.21 (0.041.28)100.14 (0.080.25)1090.21 (0.090.49)450.17 (0.110.28)1340.22 (0.060.73)20,HR (95% Cl)n,HR,厄洛替尼占优,吉西他滨/卡铂占优,总生存(ITT),时间 (月),总生存率,Log-rank p=0.6915HR (95%CI): 1.04 (0.691.58),GC = 吉西他滨/卡铂,OS (GC 组) 根据研究后EGFR TKI治疗情况进行分层,生存时间(月),总生存率,11.66,31.44,NR = 未达到,Log-rank p0.0001,补充分析: EGFR TKI以及化疗对OS的影响,时间 (月),总生存率,接受EGFR TKI+化疗治疗的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.0001仅接受EGFR TKI治疗患者 vs 仅接受化疗患者 p=0.057Log-rank p值 0.0001,*仅化疗，无EGFR TKI: GC组中不接受后续治疗(n=16)或进一步化疗(n=5)的患者仅EGFR TKI only，无化疗: 厄洛替尼组中继续接受治疗(n=7)、不再接受治疗(n=25)以及重新治疗(n=1)的患者EGFR TKI+化疗: 从厄洛替尼组转入化疗组(n=43)以及从化疗组转入厄洛替尼组(n=51)的患者,OPTIMAL研究的“最优化”疗效：接受EGFR TKI以及化疗这两种治疗中，一线EGFR TKI继以化疗的治疗方案较优,目 录,EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFR TKI药物EGFR TKI对野生型NSCLC二线的疗效？,化疗和EGFR TKI同步联合未见临床获益,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,厄洛替尼联合化疗疗效汇总,治疗新模式:FAST ACT-II研究设计,主要终点：PFS (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,治疗新模式: FAST ACT-II主要终点 PFS (2012/6/22更新),Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,治疗新模式: FAST ACT-IIOS (2012/6/22更新),Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,治疗新模式:FAST ACT-IIEGFR突变亚组的PFS与OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,化疗序贯厄洛替尼对照单用化疗或厄洛替尼治疗均能得到PFS和OS的获益，此治疗模式为一种化疗和厄洛替尼的治疗新模式，值得进一步探索FAST ACTII全组人群PFS和OS均能获益，但在突变人群获益最为显著FAST ACTII的最终获益是来自于序贯治疗还是维持治疗需要进行深入的探讨,治疗新模式FAST ACT-II：化疗序贯靶向治疗,目 录,EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFR TKI药物EGFR TKI对野生型NSCLC二线的疗效？,LUX-Lung 3：研究设计,阿法替尼 40mg/d (n=230),顺铂：75mg/m2+培美曲塞：500mg/m2q21d6 (n=115),IIIB(湿性)/IV期肺腺癌EGFR突变 (N=345),R,分层因素：EGFR突变类型 (Del19/L858R/其他)种族 (亚裔/非亚裔)主要终点：PFS (独立评审)次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间、肿瘤缩小情况、OS、患者自述结果、安全性、药代动力学,Yang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.,2：1,LUX-Lung 3：PFS (主要终点),Yang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.,47%,22%,LUX-Lung 3：常见不良事件发生率,Yang JC, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.,LUX-Lung 6：比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌,一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放III期临床研究,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,LUX-Lung 6：PFS独立评估,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,LUX-Lung 6：最常见的不良事件,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,目 录,EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？化疗和TKI的组合，序贯还是同步？第四个EGFR TKI药物EGFR TKI对野生型NSCLC二线的疗效,TAILOR：研究设计,主要终点：OS证明多西他赛治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量,分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型 (既往培美曲塞 vs. 吉西他滨vs. 长春瑞滨)；ECOG PS (0-1 vs. 2)；组织样本的充分性 (理想 vs. 亚理想),研究不允许交叉入组,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,TAILOR：PFS,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,总生存数据尚不成熟,比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC的随机III期研究： DELTA研究设计,开放，多中心III期临床研究，41家中心、301例患者参与主要终点：PFS计划目标样本量280例，基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛( 中位PFS：3.5m vs. 2.5m; =0.05双侧 ; =0.80)次要终点：OS、ORR、安全性、EGFR野生型分析,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,DELTA=Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial,比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC的随机III期研究： DELTA研究设计,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,* ITT= 意向治疗人群,比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC的随机III期研究： DELTA研究设计,* ITT= 意向治疗人群,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,CTONG0806：研究设计,多中心、随机、对照、开放、II期研究,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,CTONG0806：PFS (主要终点),Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,BR.21与SATURN研究合并患者水平分析结果：初始含铂化疗后厄洛替尼治疗EGFR野生型NSCLC,BR21和SATURN中已知EGFR突变状态者中各有74%和89%为EGFR野生型,结论：两项研究各自及联合分析均显示厄洛替尼持续显著改善EGFR野生型患者的生存期；厄洛替尼的优势并不仅仅局限于EGFR突变型患者；厄洛替尼仍然是既往接受一线全身化疗