第二章--固体分散技术.ppt

第二章固体分散技术第一节概述一 概念固体分散技术是指制备制剂时固体药物 特别是难溶性药物的分散技术 主要有三大类 广义 微粉化制成粉状溶液或溶剂沉积物制成固体分散体 固态分散体 药物以微粒 微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体物质中的体系 药物在载体中的粒径在0 001 0 1um之间 载体 1 水溶性和强亲水性物质 加快溶出 速效如螺内酯溶出度 微粉微粉 载体混合物固体分散体100 2min37 5min1 85min苏合香滴丸起效时间为2 3min原粉胶囊剂起效时间10 20min 2 水不溶性材料或难溶性材料载体 缓释或控释材料有硬脂酸 聚丙烯酸树脂等 药物分散在其中 延缓释放 例如 四环素丙烯酸树脂共沉淀物 制备四环素长效制剂 克服了对胃肠道的刺激作用 释药完全 二 固体分散体的特点 一 使药物高度分散达到不同要求用药目的 1 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 从而提高生物利用度 水溶性高分子载体 如下列螺内酯剂量可达到相同的疗效 普通片微粉片固体分散体片剂100mg20mg10mg 2 延缓或控制药物释放 难溶性高分子载体 如硝苯地平用HP 55 HPMCP 和PVP制备的长效制剂 减少服药次数 显著提高生物利用度 3 控制药物于小肠释放 肠溶性高分于载体 二 利用载体的包蔽作用 1 延缓药物的水解和氧化2 掩盖药物的不良气味和刺激性如牡荆油滴丸滴丸3 使液体药物固体化主要缺点 药物的分散状态稳定性不高 久贮有老化现象 三 固态分散体的分类按药物在载体中的分散状态可分为 1 简单低共熔混合物药物以微晶形式均匀分散在固体载体中 在混合熔融 冷却过程中形成因急剧冷却时析出大量药物晶核 而载体迅速固化产生空间阻滞作用 晶核不能进一步长大成结晶 而形成均匀分散的微晶体系 低共熔态 以20 氯霉素与80 尿素制成的固体分散体为低共熔混合物 比氯霉素溶解速率快4倍 2 固溶体药物以分子状态在载体中均匀分布 固体溶液 完全互溶固溶体 部分互溶固溶体 药物与载体分子大小接近 则一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构产生置换型固溶体 二组分分子大小差异较大 一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中 形成填充型固溶体 一般只在特定的组分比形成 可以各种组分比形成 增溶 填充型 置换型固溶体 低共熔混合物因 置换型固溶体分子晶格改变较小 增溶效果不如填充型固溶体 固溶体中药物以分子状态存在 分散程度高 表面积大 较低共熔混合物增溶效果好 例如氯霉素 脲的的溶解度比值 纯结晶混合物 低共熔混合物 固溶体1 1 3 3灰黄霉素 脲为1 3 7 6 9 在药剂增溶中应用的多为部分互溶固溶体 从任意组成的熔融态冷却得到的固态分散体 是不同比例固溶体的混合物 熔融态单相区 B在A中固溶体 单相 A在B中固溶体 单相 固溶体 在 中饱和溶液 两相 固溶体 在 中饱和溶液 两相 固溶体 共存区 两相 3 其它类型固态分散体 1 玻璃态固溶体药物以分子状态分散于熔融的透明状的无定形载体中 骤然冷却得到质脆透明状态的固体溶液 称玻璃溶液 性质 a 加热时逐渐软化 熔融后粘度大 无熔点b 一般由溶剂法制得 即为共沉淀物c 有较强的氢链效应 能抑制药物析出结晶 药物溶出优于一般固体溶液糖 有机酸是常用的载体材料 2 共沉淀物 共蒸发物 固体药物与载体 常为PVP等多羟基化合物 以恰当比例形成的非结晶性无定形物 如磺胺噻唑ST PVP 1 2 共沉淀物中 ST分子进入PVP分子的网状骨架中 药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物 3 偏晶态只有高熔点组分能在低熔点组分中分散 特点 混合物的共熔温度与高熔点物质的比例无关而等于混合物凝固温度 灰黄霉素 单硬脂酸甘油酯等可以形成这类分散体系 4 分子复合物药物在熔融 冷却过程中 与载体生成具有新熔点的一种或多种不稳定复合物复合物在熔融或溶解时重新转变成原来的分子 如水杨酸与尿素生成1 1复合物 复合物的增溶效果取决于复合分子之间的结合力 如灰黄霉素与聚乙二醇6000生成的复合物具有增溶作用 有的生成不溶性复合物而降低其药效 如奎宁与聚乙烯吡咯烷酮等 5 固态表面分散体药物以微晶或微粒的形式吸附在载体表面而改变其溶解性质 载体 微粉硅胶 微晶纤维素和改性淀粉等亲水性物质一般在含药量较低时 常能起到较好的增溶效果 药物在载体中的分散状态类型 一般不单独存在 而是不同种类的混合物 如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体 根据药物和载体的组成比例不同 可形成 5 氢氯噻嗪 95 尿素的固体分散体 形成共沉淀物和固溶体的混合物 32 68 固体分散体 共沉淀物和分子化合物的混合物 制法不同 固体分散体中药物的分散状态也不同 第二节固态分散体常用载体一 载体的类型与常用载体载体类型 水溶性 水不溶性和肠溶性可分为单一载体和联合载体 一 水溶性聚合物符合条件 极易溶于水 无毒 无生理活性 对湿热稳定 熔点较低 在熔融态与药物混溶 但不生成难溶性复合物等 1 PEG最常用最适宜分子量 1000 20000特点 熔点低 55 60 毒性小 为结晶性聚合物 易溶于水在胃肠道内易于吸收 不干扰药物的含量分析能够显著地增加药物的溶出速率 提高药物的生物利用度 多用熔融法制备固态分散体 低分子量药物通过填充PEG结晶空隙的方式产生分子水平分散 不宜用共蒸发沉淀法制备 PEG的乙醇溶液降至40 以下时本身就开始结晶 因而对药物无抑制结晶作用 注意 PEG也可与某些药物生成不溶性复合物 如与地高辛和苯巴比妥等 PEG还促使阿司匹林分解成水杨酸 所得固态分散体的溶出速率一般与药物对载体的比例量有关 载体PEG6000用量越多 溶解速率越快但当PEG6000含量为60 灰黄霉素含量为40 时 其溶出速率也远比微粉快 比原粉及其制剂 片剂 胶囊剂 更快 说明PEG类对难溶性药物有较好的分散作用 药物为油类时 宜用分子量更高的PEG类作载体 如PEGl2000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体 PEG分散体成型原理 在熔融状态下 每个PEG分子的两个平行的螺旋状键展开 如果药物分子量较小 1000以下 则进入载体的卷曲链中形成分子分散体当药物分子与载体分子大小相近 又没有空间位阻时 溶质分子可取代溶剂分子 形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液 或部分药物呈聚集成胶体微晶 2 PVP属无定型非结晶聚合物 可溶于水 醇 氯仿 异丙醇等多种溶剂 分子量从10000到700000 具有较高熔点 275 对热稳定性好 但加热到150 变色同时蒸发凝固时 药物不易结晶析出 PVP固体分散体常用溶剂法制备与药物常形成玻璃态固体分散体 因熔点高 不宜用熔融法产物称共沉淀物或共蒸发物 蒸去溶剂后 PVP仍以无定形状态存在 随PVP比例的增高 其溶解度和溶出速率也增高 形成机理 药物分子沿着PVP链 以微弱的氢键形式与PVP结合 PVP形成氢键的能力与其分子量Mr大小有关 PVP的Mr愈小 愈易形成氢键 形成的共沉淀物溶出速率愈高 如布洛芬 PVP共沉淀物 PVP 3倍氯仿 40 50 水浴 溶解 松球状固体 布洛芬氯仿溶液 减压蒸发 PVP与PEG均有不同分子量的品种 但有研究表明PEG分子量的大小与固态分散体的增溶程度并无相关性 可能因为药物本身的分子量大小及结晶性质对分散性质有较大影响 如吲哚美辛 磺胺二甲基嘧啶等药物随PEG分子量升高 固态分散体的增溶能力下降 氢氯噻嗪 磺胺甲氧哒嗪等则相反 睾丸酮 氯霉素与PEG分子量大小无关 但使用不同分子量的PEG或PVP混合载体则可能在改进溶出度的同时改进制剂的成型性或外观 3 波洛沙姆Poloxamer18普朗尼克 pluronicF68本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物 聚醚 分子量为8350 表面活性剂 易溶于水 能与许多药物形成空隙固溶体 可用熔融法或溶剂法制备 增加药物溶出的效果明显大子PEG载体 是较理想速效固体分散体的载体 其它用于制备固态分散体的水溶性聚合物还有聚氧乙烯 聚氧乙烯40硬脂酸酯等 4 水溶性小分子化合物糖类 如蔗糖 葡萄糖 甘露醇 山梨醇等 有机酸 如枸橼酸 琥珀酸 酒石酸 胆酸 去氧胆酸 维生素C等枸橼酸具有很高的水溶解度和玻璃态形成性质 常采用熔融法制备固态分散体 熔融后形成粘稠状态 尿素也较常用 适合于剂量小 熔点较高的药物 因不能阻止药物结晶 一般采用熔融法制备 5 其它亲水性辅料亲水性聚合物 改性淀粉 微晶纤维素 淀粉 微粉硅胶还是优良的润湿剂 分散剂 助流剂或崩解剂 复合载体 其应用正在深入研究 推广应用 另外 表面活性剂与高分子物质联用以提高难溶性药物的溶出 表面活性剂作载体的HLB值至少在12以上 二 水不溶性载体1 乙基纤维素 ethykellulose EC 无毒 无药理活性 理想的不溶性载体材料 为白色至微黄色流动性粉末 化学性质稳定 耐碱 耐盐溶液 在较高温度 阳光或紫外光下易氧化降解 宜贮存于7 32 干燥处 EC能溶于乙醇 苯 丙酮等多数有机溶剂 常采用溶剂蒸发法制备 多采用乙醇为溶剂EC用量对释药速率影响大 加入HPC PEG PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节择药速率 获得更理想的释放效果 可达到按零级动力学释放 加入表面活性剂如月桂醇硫酸钠等 可增加载体润湿性 调节释药速率药物分散原理 EC与乙醇溶解 在溶液中呈网状结构 药物同时溶于溶液 以分子状态进入网状结构 将溶剂蒸发除去后 药物以分子或微晶状态包埋在EC网状骨架中 2 含季铵基团的聚丙烯酸树脂类EudragitE RLRS在胃液中溶胀 肠液中不溶 能溶于多种有机溶剂中 可用溶剂蒸发共沉淀法制备 随含季铵基团的百分率不同而有不同穿透性能 配合使用可获得理想的释药速度 加入水溶性物质如PVP PEG等可增加其穿透性 调节药物释放速率 3 脂质类 胆固醇 p 谷甾醇 棕榈酸甘油酯 胆固醇硬脂酸酯等 常采用熔融法制备 三 肠溶性载体药物多以分子或微晶状态包埋于载体中 在胃液中药物不溶出而在肠液中溶出 1 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP 结构中无醋酸根 故不像CAP在保存过程中产生醋酸味 在PH5 0 5 5水中溶解 有HP 55和HP 50二种型号 制法 将药物及肠溶性材料溶于有机溶剂中 然后将此溶液喷雾于惰性辅料表面 在其表面形成固体分散体 2 聚丙烯酸树脂类EudragitL S或聚丙烯酸树脂 2 3 分别在pH5 pH7以上碱性介质中溶解 一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后 蒸去溶剂而得固体分散体 将二者以 定比例联合应用更理想 二 载体选用原则1 根据相似相溶的机制选择药物相应的载体采用混合载体形成多元体系固体分散体 具有稳定 增溶和调整释放速率的作用 2 载体的用量对溶出的影响 一般随着载体量的增加而增加溶出 第三节固体分散体的制备一 熔融法方法 药物 载体 加热熔融 混合 急剧冷却固化要求 1 药物与载体的熔点接近 容易选择适合两者的加热温度和冷却温度 分散效果较好如果药物与载体的熔点相差悬殊 容易造成析晶速度有较大差别 使某一结晶过度生长 影响分散效果 2 药物和载体的化学稳定性适用 PEG 糖 有机酸 尿素等载体 注意 冷却固化后需要放置如PEG类室温干燥环境中数日 枸橼酸等则需在更高温度 如37 和更长时间后使用 本法特点 药物分散状态较高 方法较简便 但不耐热的药物和载体不宜用此法 可采用减压熔融或充惰性气体的方法 熔融法最适宜的剂型是直接制成滴丸 新发展 熔融挤压法 本用于处理塑料 指药物与载体同时熔融混匀 然后挤出成形为片状 粒状 小丸 薄片 棒状或粉状 其优点是药物 载体受热时间短 仅为1min 适用于热敏性药物 二 溶剂法 共沉淀法 药物 载体 溶剂 溶解 加热 喷雾干燥或冷冻干燥 挥去溶剂 析出适用 熔点较高或对热不够稳定的药物和载体形成的主要是固溶体和玻璃体特点 药物分散性较好 但使用有机溶剂 费用较高 难于除尽 选择载体与药物都适合的共溶剂较为困难采用的有机溶剂不同 分散体中药物的分散度也不同 如螺内酯在乙醇 乙腈和氯仿中与PVP形成固体分散体 乙醇者溶出速率最大 而氯仿者最小 三 熔融 溶剂法载体先熔融迅速挥干溶剂 冷却少量溶剂溶解药物由于熔融载体所能容纳的溶剂量有限 故该法仅适合于一些剂量小 在有机相中溶解度很大的药物 例螺内酯 PEG6000固态分散体制备 螺内酯0 5g 或1g 用适量乙醇溶解 加入PEG6000或PEG40009 5g 搅匀 在水浴上加热 使熔融 并蒸去乙醇 熔融物倒入置于冰浴中的不锈钢盘中 使成薄层 吹以冷风迅速冷却固化 干燥器干燥 再粉碎过筛即得 螺内酯一般片剂一次剂量为100mg 微粉片 5um 为20mg 而5上述固体分散体片 其用量又为微粉片的一半 在水中溶出速率为微粉溶出速率的3 4倍 四 表面分散法药物与载体在研磨机械中充分研磨混合 药物可能以微晶或分子簇的形式均匀吸附在载体粒子的表面 同时可能伴有从晶型至无定形的转变 载体 可溶性或亲水性的辅料 如乳糖 微晶纤维素等 与药物形成氢键结合例如 地高辛及氢化可的松分别与乳糖混合粉碎 1 20 在60min溶出91 7 优于共沉淀物 75 更优于微粉化 325目筛 后与相同比例乳糖的混合物 61 1 第四节固体分散体的速效与缓释原理一 速效 或增溶 原理 一 药物分散状态与速效关系主要机理是减小药物粒径 增大溶出面积和改变药物稳定晶型 1 增加药物分散度难溶性药物溶出速率也缓慢固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细微粒 甚至分子状态存在 使药物的溶出速率更快 2 形成高能状态低共熔物中药物呈无定型和亚稳态的多晶型 亚稳态分子扩散能量高 溶出快 共沉淀物 或称共蒸发物 中药物一般为无定型 也为高能状态 二 载体的作用1 阻延药物析晶使药物溶出时维持溶液的过饱和状态 2 增加药物的吸湿性 消除药物的聚集与附集 载体多具强亲水性和水溶性 与水接触时 迅速发生润湿和溶解发生润湿和溶解的载体形成增溶药物的微环境 紧紧地围绕在药物粒子周围 使药物粒子不易凝结 增强了自身的润湿性 有些载体还具有表面活性 同时形成胶团对药物增溶 三 药物和载体形成分子化合物有些药物 一定比例与载体制备固体分散体时 能产生分子缔合 生成分子化合物或络合物 可将固体分散体进行薄层色谱分析 一般固体分散体在薄层色谱上出现两个点 药物和载体 而形成络合物时 则为一个点 四 影响增溶效果的因素因成本 稳定性等原因 现但真正能够成为产品的固体分散体品种却较少 多以滴丸剂型生产1 老化定义 固体分散体由于组方 制法和贮存等不当或长时间贮存 出现硬度变大 析出结晶或使结晶粗化 药物溶出度降低的情况 称为老化原因 固体分散属热力学不稳定体系 在贮存温度和湿度条件下 分子可能自发聚集成晶核 微晶趋向生长成大的结晶颗粒 亚稳定晶型向稳定晶型转化等 并药物的溶解性质 克服方法 降低贮存温度和湿度 增加载体用量及其粘度 减小载体和药物的吸湿性分子复合物可分散状态发生变化的可能性将降低 2 固态分散体的处方 载体不同可能有不同的增溶效果 不同分子量的PEG或PVP对药物产生的分散状态的影响不同 灰黄霉素 氯噻嗪宜选用分子量较大的PEG 而地西泮和地高辛则宜选用分子量较小的PEG 同一载体但用量不同也同样影响增溶效果 在多数情况下 如果提高载体在分散体中的用量 药物的溶出速率将随之增加 3 制备方法和工艺直接影响到药物的分散性 包括粒子大小和晶态等 制备方法不同 可分别得到固溶体和简单低共熔混合物 即使采用同一制备方法 也可因工艺过程 如溶剂 蒸发速度 冷却速度等 不同得到玻璃态或无定形或结晶态 二 缓释原理用水不溶性聚合物 肠溶性材料 脂质材料为载体制备的固体分散体 能提高生物利用度并具有缓释长效作用 释药机制 符合Higuchi方程 一级过程和零级过程 见缓控释制剂一章 利用联合载体制备的固体分散体的药物的缓释机制 例如 聚丙烯酸 蜡骨架的片剂中药物的释放机制 这种系统中药物释放可以由扩散或骨架缓慢地溶解 溶蚀或两种过程的结合控制 四 制备固体分散体实例1 磺胺嘧啶固体分散体 缓释 溶剂法 磺胺嘧啶 EC 乙醇 溶解或分散 蒸发乙醇 干燥2 布洛芬固体分散体 肠溶 共沉淀法 EudragitL 100 S 10030g布洛芬100g 溶于300ml丙酮 10 轻微搅拌 倒入100ml蒸馏水中 收集沉淀 干燥体外试验结果5h释药50 8h释药近完全 第五节固体分散体的质量评价质量评价包括药物分散状态 固体分散体稳定性的检查 溶出度或溶出速率和体内的生物利用度试验等 固体分散体中药物分散状态有多种形式 目前只有粗略地鉴别这些状态的方法 一 药物分散状态的鉴别1 热分析法 1 差示热分析法 differentialthermalanalysis DTA 又称差热分析 是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中 测量两者的温度差随温度 或时间 的变化关系 DTA谱图 T T曲线横坐标 温度T 或时间t 纵坐标 试样与参比物之温差 T Ts Tr T T曲线称差示热分析曲线 在曲线中出现的差热峰或基线突变的温度 与测试物的转变温度或测试物反应时吸热或放热有关 对固体分散体 主要测试其有否药物晶体的吸热峰或测其吸热峰面积的大小并与物理混合物比较 可考察其药物在载体中的分散程度 举例 硝苯地平NFP 水溶性 肠溶性材料固体分散体的DTA测试 a NFP物理混合物 b 固体分散体 c NFP纯药 l76 是熔融峰 d 水溶性材料WM 在约65 处有熔融峰 e 肠溶性材EM 2 差示扫描量热法 DSC 又称为差动分析 是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中 用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度 或时间 的依赖关系 DSC谱图的横坐标为温度T 纵坐标为热量变化率dH dt 得到的dH dt T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度 与测试物的转变温度相对应 差动分析仪与差热分析仪的结构相似由控温炉温试控制器热量补偿器放大器记录仪组成DSC与DTA的不同 要使试样与参比物的温差保持为零 采用热量补偿器以增加电功率的方式迅即对参比物或试祥中温度低的一方给予热量的补偿 做功的多少即为试样的吸放热变化 通过记录下的DSC曲线直接反映出来 从而可以从谱图的吸放热峰的面积得到定量的数据 固体分散体中若有药物晶体存在 则有吸热峰存在 药物晶体存在越多 吸热峰总面积越大 布洛芬 PVP共沉淀物的DSC图药物原来个吸热峰已完全消失 表明共沉淀物中不存在药物结晶 药物可能与PVP形成络合物 2 X 射线衍射技术每 种物质的结晶都有其特定的结构 其X 射线粉末衍射图也都有其特征 固体分散体中若有药物晶体存在 则在衍射图上就有其衍射特征峰存在 比较药物 载体 药物与载体机械混合物和固态分散体的X 射线衍射图谱 可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小 举例 联苯双酯 DDB 二种固体分散体 DDB PVP DDB PEG6000 的X 射线衍射测试纯联苯双酯在24 1 26 0 有强的晶体衍射峰 物理混合物 纯药 PEG6000 PVP 固体分散体 3 红外光谱法用于确定固态分散体中有无复合物形成或其它相互作用 在没有相互作用的情况下 无论固溶体还是简单低共熔混合物的红外图谱均应与其机械混合物红外图谱相同 在形成复合物或有强氢键作用时 则药物和载体的某些吸收峰将消失或位移 例如 呋喃妥因与PVP25000形成不溶性复合物 其红外光谱中 原药物的多个特征吸收峰完全消失 4 显微镜法对较粗的分散系