C讲习班稿陈晓媛

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则,主 讲 人 : 陈晓媛 讲习组成员：赵德恒 李娅杰 王水强 杨焕,药品审评中心 2005年9月,主要内容,起草背景有关内容设置的考虑其他需要说明的问题结语,起草背景,制剂的重要的性质：药物制剂要产生最佳疗效，其活性成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。人体生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究是验证制剂质量的重要指标。,限速步骤DisintegrationDissolution Absorption,体内过程,胃肠道 血液循环 组织器官,BA和BE研究的发展,起草背景,国内药品研发现状,仿制为主，创新为辅：2003年总申报量14631件，其中注册分类六4067件，占27.8%；2004年上半年达50%；新药以改剂型为主：2003年化药新药申请3340件，其中注册分类五1190件，占新药申请的35.6%；2004年上半年类似； 生物利用度和生物等效性研究是临床研究的主要内容。,起草背景,国内BA和BE研究现状,BA和BE研究开展较为普遍，几乎所有临床研究基地都有开展；BA和BE研究方法手段较为成熟，与国际无太大差距；仍存在一些问题； 对BA和BE研究的作用和局限性认识不清； 对方法学研究缺乏足够重视； 对研究设计缺乏具体问题具体分析； ,起草背景,主要依据,国外指导原则：FDA，EMEA，MHLW国内指导原则 人体生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则（2001年颁布）结合国情：可操作性,起草背景,适用范围,主要针对口服化学药品制剂的BA 和BE 研究；也适用于其他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。特殊问题，遵循具体问题具体分析的原则。,起草背景,有关内容设置的考虑,基本框架目录概述基本内容名词解释参考文献起草说明,基本内容,基本概念研究基本方法研究具体要求 生物样本分析方法 实验设计与操作 数据处理与统计分析 结果评价 提交报告的内容特殊剂型的要求,内容设置,起草思路,总体思路研究中的关键点审评中遇到的问题,内容设置,增设内容,增加了概念部分内容 强调对概念及其作用的理解，以明确研究目的，明确为什么要做，什么时候做的问题增加了方法学的要求 强调方法学建立和确证的重要性增加了结果评价的内容 强调了结果评价的科学性,内容设置,（一）基本概念部分,BA/BE的定义BA/BE的区别与联系BA/BE研究的作用,生物利用度（Bioavailability BA）：,指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的相对程度和速度(以AUC表示)；绝对生物利用度:以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内循环的相对量(AUC试/AUC静)；相对生物利用度:以非静脉途径给药的制剂为参比制剂，两制剂剂型可以相同，也可以不同。如口服片剂和口服溶液的比较或者片剂和片剂的比较(AUC试/AUC参)；,基本概念,生物等效性（Bioequivalence BE）：,指相同或不同制剂在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义；通常指以药代动力学参数(AUC、Cmax、Tmax)为终点指标根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究；试验制剂和参比制剂可以是相同剂型，也可以是不同剂型；,基本概念,BA/BE/PK的区别与联系,生物利用度与生物等效性研究 考察药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的相对程度和速度(以AUC表示)药代动力学研究（pharmacokenetic,PK) 考察人体对药物的处置过程，即药物体内吸收、分布、代谢转化、排泄的过程（ADME）,基本概念,BA/BE/PK的区别与联系,研究方法基本相同： 检测血中药物浓度,获得药时曲线,计算药代参数；研究目的不同，实验设计和结果评价有所调整 BA：重在考察药物能被吸收的量和速度以判断某给药途径或剂型的合理性； BE：重在比较两生物利用度是否达到等效，是判断两制剂是否具有可替换性的重要依据。 PK：获得不同情况下的体现药代行为特征的参数，指导临床用药,基本概念,BA/BE/PK在药品研发中的作用,新药申请： PK：确定给药方案 疾病状态下剂量的调整 特殊人群的用药剂量 药物的相互作用,基本概念,BA/BE/PK在药品研发中的作用,新药申请： BA：确定新处方、工艺、剂型合理性 确定新剂型临床试验中的给药剂量 如：几种不同处方的筛选 静脉改口服制剂 BE：验证不同时期产品的前后一致性 如：早期和晚期的临床试验用药品 临床试验用药品和拟上市药品。,基本概念,亲水性基质片 快速释放 慢速释放渗透控释片 快速释放 慢速释放微球硬胶囊 快速释放 慢速释放,亲水性基质片（快）,BA/BE研究,例:某缓释片的开发,基本概念,BA/BE研究基本原理,一个假设：相同的血液循环/作用部位中药物浓度=相同的治疗效果 两个前提：药物浓度与治疗效应相关；循环中药物浓度与作用部位浓度相关。,基本概念,BA/BE研究的局限性,重在考察由于吸收差异带来的制剂体内行为的变化;以血药浓度/药代参数为替代指标，样本量有限，所承载的有关安全性和有效性的信息量较少; 充分的良好对照的临床试验才是最直接体现制剂安全有效性的依据;,基本概念,（二）研究方法部分,药代动力学研究药效动力学研究临床试验研究体外溶出度研究,药代研究方法,给药,取样测定,浓度时间数据,计算药代参数,结果评价,实验设计,交叉给药,等效评价,研究方法,其它方法-参照国外指导原则介绍的方法,药理药效比较：可定量的生物学效应指标 时间-效应曲线 临床试验比较：综合的临床疗效指标 随机、对照、等效设计 体外溶出度比较：不同介质条件下 溶出曲线等效 结合化合物性质和方法的优劣程度选择方法,研究方法,例如:,1、缺乏灵敏的血药浓度检测方法 例如：某片剂人体生物利用度不到1%，缺乏灵敏的检测方法；建议：是否确实无检测方法 考虑采用非药代的方法进行,In Vivo Absorption 体内吸收,In Vitroissolution 体外溶出,?,2、体外溶出度一致，可否替代体内BE研究：,考虑:由于体外无法模拟体内复杂的环境因素，因此体外溶出行为不能完全代替体内溶出行为;仅有在建立了该产品体内外相关的情况下，才可以考虑是否能用体外一致性数据来推导/预测体内的一致性;BCS分类:高溶出高渗透高溶解性; -参考04年补充申请有关技术要求,（三）具体要求部分,研究的四个主要阶段: 生物样本分析方法 实验设计与操作 数据处理与统计分析 结果评价,18-24例受试者,顺序1,顺序2,周期,参比制剂T,受试制剂R,I,II,标准实验流程,随机分组,参比制剂T,受试制剂R,取样测定,取样测定,数据处理结果评价,具体要求,关于生物样本分析方法,基本参照FDA指导原则要求； FDA.Guidance for industry Bioanalytical method validation ,May.2001.考虑了实施的可行性；与临床和非临床药代指导原则基本一致分析方法是否可靠 试验数据是否可靠 结果是否可靠,具体要求,关于生物样本分析方法-1,方法选择 应选择适宜灵敏的分析方法 例：头孢克洛，可以HPLC法或微生物法 某些大环内酯类抗生素，可以质谱法/微生物法 问题：微生物法相对色谱法和质谱法特异性不高;影响因素多;不能区分原形药和代谢物的作用;方法学考核要求不同;,具体要求,关于生物样本分析方法-2,方法学确证特异性标准曲线范围：定量下限精密度和准确度：样品稳定性：提取回收率：去除了70%的具体要求,具体要求,关于生物样本分析方法-3,方法学质控 分析批概念的引入 随行的标准曲线 质控样品的检测 例：氟康唑胶囊 问题：经对比十余份生物等效性资料，包括不同实验室之间和相同实验室之间，发现给予相同剂量、采用相同的分析方法后所得药代数据相差很大，实验结果的可重复性差,具体要求,关于生物样本分析方法-4 方法学分析数据的提交： -方法学建立的数据 -样品分析的数据 -其它相关信息 提供20%受试者的色谱图,包括该分析批的标准曲线,质控样品色谱图,具体要求,关于实验设计与操作-几个关键点,交叉设计，平行设计，重复设计受试者的选择，样本量的确定参比制剂的选择给药剂量和给药方式取样点的安排研究过程的标准化 应结合研究目的和品种特点进行设计,具体要求,交叉设计,交叉设计是目前应用最多最广的方法; 处理1 清洗期 处理2 清洗期 处理3长半衰期药物可能需要平行设计; 过长的研究周期可能导致误差因素增多 高变异药物可能需要重复设计; 可以允许考察个体内差异,具体要求,重复设计,受试者例数的确定,受试者例数应当符合统计学要求；由三个基本因素决定：（1）显著性水平：即值的大小，通常取0.05 或5%；（2）把握度：即1-值的大小，一般定为80%；（3）变异性（CV%）和差别（）对于目前的统计方法,18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。,具体要求,参比制剂的选择-重点讨论问题,参比制剂的质量直接影响生物等效性试验结果的可靠性；一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂；须提供对照药相关质量证明,如溶出度,含量等；参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%。 试验药品的保留,具体要求,参比制剂的选择,通过由参比制剂的临床疗效推断试验制剂的疗效，因此还应结合研究目的和品种特点选择；,开发目的：研究单位采用了新配方,微乳化技术,目的是提高药物的生物利用度.此前国内外已有微乳制剂上市,且其新微乳制剂的剂量同原制剂;研究内容：提供了以原配方口服溶液制剂为参比制剂的单次给药的生物等效性研究,结果本品生物利用度显著提高.研究单位也申请不改变用法用量;,例：某环孢菌素口服溶液,分析:参比制剂选择不合理 已上市制剂的等剂量使用数据无法说明本制剂也可以等剂量替换； 应同时选择其他厂家生产的微乳化进行生物等效性试验；,取样点的设计,取样点的设计的合理性保证试验结果可靠性及药代动力学参数计算的合理性；应当使血药浓度曲线能全面反应药物在体内处置的全过程；一般应兼顾到吸收相（2-3点）、平衡相（至少3点）和消除相（4-6点）；在达峰时间前后相对多取点;持续3-5个半衰期；同时应当结合产品特点设计；,例1：某抗高血压药延迟释放片,开发目的：根据高血压时间治疗学理论设计的延迟释放制剂，服药后34小时后开始释药，开始释药后按普通片释放。用法设计为一天一次给药，晚间服药，凌晨起效。研究内容：提供了以普通片为参比制剂的生物利用度比较研究;实验设计：取样点设计 普通片:0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、9、12、24小时; 试验片:0、4、5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、12、15、18、30小时; 给药时间为凌晨1点;,分析：取样点设计不合理 1）本品相对生物利用度研究时给药时间应按药品的临床用药时间设计，而本品的给药时间为凌晨1点，与临床应用不同； 2）受试制剂给药后4小时才取血样，使得试验所得数据不能准确反映本品的体内释放情况。 3）结果16名受试者中有6名在给药后4小时血药浓度已达峰浓度的50%以上，其中4名已接近峰浓度。未检测给药后4小时内的血药浓度，无法判断药物在给药后何时开始释放；,例2：某肠溶片,开发目的：减少胃部溶出,降低呕吐反应。研究内容：提供了以普通片为参比制剂的生物等效性研究;AUC等效,Cmax偏低实验设计：取样点设计 普通片:0、0.25 、0.5、1、2、3、4、8、12、24小时; 肠溶片:0、0.25、0.5、1、2、3、4、8、12、24小时;,分析：取样点设计不合理 肠溶片一般在胃部很少溶出,进入肠道才碱性环境下才开始溶出释放达高峰,按普通片取样,可能错过高峰,应当在其预计达峰时间点前后增加取样点.,（三）数据处理和统计分析,BA：计算生物利用度（F）： F值 = AUCT / AUCR100%BE： AUC、 Cmax 对数转换方差分析、双单侧t检验和计算（1-2）%可信限； AUC的90%可信限：80125% Cmax的90%可信限：70143% Tmax 非参数检验,具体要求,目前各国 BE 标准,(四)结果评价,三个主要参数AUC 80-125%Cmax 70-143%Tmax 正确看待生物不等效情况,BE研究可能的结果,T/R (%),80%,125%,Demonstrate BE,Fail to Demonstrate BIE,Fail to Demonstrate BIE,BE研究可能的结果,T/R (%),80%,125%,Demonstrate BE,Fail to Demonstrate BE,Fail to Demonstrate BE,Demonstrate BIE,Demonstrate BIE,分析导致生物不等效的可能原因:,试验因素:参比制剂不合格;样本量不够,降低了把握度;取样点不合理,未获得真实参数;分析方法,数据处理误差;个别界外值,偏离方案者; 制剂因素:原料药辅料,AUC不等效,AUC反映药物吸收程度，是评价等效性的重要指标.超生物利用度（Suprabioavailability）:参比制剂是否含量低?原料来源性质是否不同? ,例：某抗高血压胶囊， 研制了半固体骨架型， 30mg/粒，旨在提高其生物利用度。推荐用法：30mg/次，一天3次，同已上市品种。 提供了生物利用度比较研究，结果其AUC较普通粉末/颗粒型明显提高。,分析:相同剂量下AUC提高，安全有效性出现变化 建议进一步进行研究，摸索临床用药等效剂量 研究单位补充了和进口产品比较的单次给药BE研究,结果本品60mg和90mg进口品等效 再分析:尚不能说明本品临床在60mg剂量下的疗效.建议临床研究。,Cmax不等效,Cmax相对于AUC，变异更大，部分依赖于取样的设计，因此对于Cmax出现的不等效情况，尤其应具体问题具体分析。,例：国外某降脂药研究 新开发了80mg规格，在与40mg（2片）生物等效性研究中发现Cmax不等效，表现为降低； 为此进行了4项临床研究的PK/PD分析，在各种条件下Cmax可下降35%，但对降低LDL-C的影响不大，认为该改变临床意义不大。原药和代谢物的总和是等效的.,Tmax不等效,Tmax较为依赖于取样点的设计，而且多数药物临床是多次给药的，因此Tmax的增减临床意义不象Cmax和AUC那样重要。当Tmax与临床有效性和安全性密切相关时，也应当进行统计分析比较。 例：对某些抗心律失常药，抗心绞痛药。,特殊制剂,缓控释制剂复方制剂其它,缓控释制剂,缓释、控释制剂因为采用了新技术改变了其体内释放吸收过程，因此必须进行生物利用度研究或生物等效性试验以证实其制剂的缓控释特征。一般要求应在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行。由于缓（控）释制剂释放行为的改变，可能受食物影响，因此必要时还应研究食物对吸收的影响。,应注意的问题：,参比制剂 已有相同产品上市，应选用相同的国内上市该缓（控）释制剂作为参比制剂； 创新的缓（控）释制剂，则以该药物已上市同类普通制剂作为参比制剂。,例：某阿司匹林缓释片,该品为24小时缓释片，以市售12小时缓释片作为参比制剂，采用同样的给药剂量和给药次数，同样的取样点，结果两者Cmax、Tmax不等效。分析: 两者释放机制不同， Cmax、Tmax必然会有不同，目前结果难以判断本品制剂的释放行为。,应注意的问题,给药方式：应按临床推荐的给药方式给药。 多次给药：以普通制剂为参比制剂时,受试制剂和参比制剂按照各自临床用药的方案来制订，但两者每日用药总量通常应该是相同的。,应注意的问题,结果评价： 若缓（控）释受试制剂与缓（控）释参比制剂比较，应为等效性评价，如 AUC、Cmax、Tmax均符合生物等效性统计学要求，可认定两制剂于单次给药条件下生物等效； 若缓（控）释受试制剂与普通制剂比较，则为对其生物利用度的评价，一般要求AUC符合生物等效性，而Cmax明显降低，Tmax明显延迟，即显示该制剂具缓释或控释动力学特征。 注意结合开发目的和临床需要评价,复方制剂,一般要求： 原则上应对每一个有效成分分别进行生物等效性研究。因为不同成分理化性质不同，处方工艺对其崩解溶出的影响不同，所以一个成分不能完全替代另一个成分在体内释放和吸收过程。,参比制剂： 参比复方制剂的成分也应当与试验制剂一致，并且各个成分之间的剂量比例应当与本品相同。 选用成分不同、比例不同、剂型不同的复方制剂作为参比，将会引入很多误差因素，导致对结果判断的困难。因此不宜选择。,例 某雌孕激素复方片，用于激素替代治疗 规格：A药1mg+B药1mg； 上市产品：A药2mg+B药1mg，A药1mg+B药0.5mg 申报单位分别和已上市产品比较了其中一个成分，结果单个成分等效。,分析: 雌、孕激素体内