晚期NSCLC治疗新进展及展望

2015晚期NSCLC治疗新进展及展望,王秀问 教授山东大学齐鲁医院2015.10.17,驱动基因：NSCLC治疗从组织学到分子学分型的变革,Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.,NSCLC：已临床应用及渐浮出水面的分子靶点及药物,Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2013; 8(11):1381-1397.,肺癌个体化治疗的现在和未来 百花齐放,图片来源于网络,化疗驱动基因靶向治疗EGFRALKKRASBRAFMET抗血管生成治疗免疫治疗,一、EGFR-TKI,一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI对于EGFR突变患者疗效肯定,Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.,目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐,ENSURE扩展研究：探索EGFR突变患者一线TKI与化疗孰先孰后,首要研究终点：PFS（从ENSURE随机开始到二线疾病进展或死亡）探索性分析研究终点：TTF（从ENSURE随机开始到二线因任何原因终止治疗）,Yi-long Wu, et al. 2015 WCLC #1747.,一线,二线,ENSURE 研究,ENSURE 扩展 研究,主要终点：PFS(定义：自随机分组至第二次进展或死亡）,ENSURE扩展研究：PFS与TTF,Yi-long Wu, et al. 2015 WCLC #1747.,重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制,Lecia V.Sequist, et al. Sci Transl Med，2011,TKI耐药有多种机制，其中继发性T790M突变约占50%。,三代EGFR-TKI:CO-1686, AZD9291,三代TKI对于一二代TKI耐药后患者的疗效,2015ASCO：AZD9291一线治疗EGFR突变患者RR率（以剂量分）,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,缓解持续时间,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,NC,not calculable,再向前一步的探索三代TKI耐药机制,Kenneth S ，et al. Nature Medicine 2015.,二、ALK抑制剂,入组标准:ALK阳性局部晚期/转移的非鳞状非小细胞肺癌以前未接受过治疗,随机分组,PROFILE 1014：克唑替尼 vs. 含铂化疗一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的III期研究,主要终点: PFS*次要终点: OS, ORR*, DR, safety, QoL, 肺癌特异性症状,N=167,N=167,克唑替尼 250 mg p.o. BID 持续服药,培美曲塞/顺铂 或培美曲塞/卡铂Day 1, q21d,疾病进展后转入,Tony Mok, et al.2014ASCO #8002.,*根据RECIST 1.1版并经独立放射学评价委员会确认,PROFILE 1014：PFS,Tony Mok, et al.2014ASCO #8002.,Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+的非小细胞肺癌患者NP28673,ALK+NSCLC患者对克唑替尼无效或经克唑替尼治疗后进展,在RP2D*时进行2期评估Alectinib的安全性和疗效Alectinib 600mg BId,停药并长期随访或进展后治疗,研究者决定,共同的主要终点：ORR，由独立评审委员会根据RECIST1.1标准采用分层检验对以下两类人群评估： -所有患者 -既往接受过化疗患者 -对两个终点，H0：ORR=35% VS H1：ORR35%，（95%CI下限35%)次要终点：CNS ORR（独立评审委员会评估）；DCR；DOR；PFS；安全性Alectinib 600mg Bid 口服,Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.,PD,*RP2D=推荐的II期研究药物剂量,对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC患者高缓解率,*数据分析更新截止至2015.1.8,Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.,Alectinib对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC疗效持久,数据分析更新截止至2015.1.8,Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.,Alectinib对ALK+NSCLC脑转移患者有高缓解率和疾病控制率,所有基线有脑转移的患者，包括可测量和不可测量病灶；根据RECICT v1.1标准，不可测量病灶只能评估为CR，非CR/PD，非PD,Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.,数据分析更新截止至2015.1.8,对ALK+的NSCLC脑转移患者疗效持久*,*包括可测量和不可测量病灶,Sai-Hong Ignatius Ou et al. ASCO 2015 Abstract 8008.,数据分析更新截止至2015.1.8,三、更多驱动基因靶点,Cluster trial study schema,Molecular prescreenPreviously treated adenocarcinoma,Uncommon EGFR mutation And HER2 mutation and amplification,PIK3CA mutation and/or amplification,MET amplification and/or overexpression,ALK or ROS1 rearrangement +/-prior crizotinib,KRAS/BRAF/NRAS mutation,Allitinibn=30,Ceritinib(LDK378)n=25,INC280n=20,BYL719n=20,MEK162N=20,Primary endpoint: ORRKey second endpoint: OS、PFS、DCR、safety、PK,S1400：MASTER LUNG-1：肺磷癌二线治疗,肿瘤标志物谱（NGS/CLIA）,PIK3CA 突变,PI3KI,CT*,终点（中期PFS）OS,CCND1扩增或者CNKN2缺失+ RB WT,CDK4/6i,CT*,FGFR扩增、突变及融合,FGFRi+化疗,MET基因表达,HGFi+E,E*,TT=靶向治疗，CT=化疗（多西他赛或吉西他滨），E=厄洛替尼,终点（中期PFS）OS,终点（中期PFS）OS,终点（中期PFS）OS,CT*,肿瘤标志物未匹配,CT*,PD-L1i,PI：V. Papadimitrakopolou (SWOG),滚动开展多个II-III期临床试验,Presented By Martin Edelman at 2014 ASCO Annual Meeting,四、抗血管生成治疗,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009,中位 PFS (月),1050,6.2,6.5,6.7,AVAiL2(7.5mg/kg),E45991,AVAiL2(15mg/kg),中位 OS (月),151050,12.3,13.4,13.6,14.6,SAiL4,AVAiL3(7.5mg/kg),E45991,AVAiL3(15mg/kg),PFS：6.2-7.8月,OS：12.3-14.6月,7.8,SAiL4,贝伐珠单抗一线联合标准化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC的PFS和OS获益被E4599、AVAiL、SAiL等多个大型 III、IV 期临床研究反复证实,抗VEGF：贝伐珠单抗,BEYOND研究：中国肺癌注册临床试验PFS及OS分析,Caicun Zhou, et al. 2014 APLCC,2015ASCO：IFCT-GFPC-0701 研究：MAPS贝伐珠单抗联合PC方案治疗恶性胸膜间皮瘤,两组每3周一次CT扫描反应评估参考修正的间皮瘤RECIST标准。,分层因素：中心，组织学（上皮样的vs.肉瘤样的），PS评分（0-1vs.2），吸烟状态（曾吸烟vs. 从不吸烟 ）。,Gerard Zalcman, et al. 2015 ASCO 7500#.,MAPS：ITT人群中位PFS和OS,29,Gerard Zalcman, et al. 2015 ASCO 7500#.,贝伐珠单抗联合PC方案可以作为恶性胸膜间皮瘤患者新的治疗选择,五、免疫治疗,Science 2013, 342:1442Nat Rev. Drug Discovery, 2011, 10:591,肿瘤免疫治疗经历了100多年的发展，目前已经在临床治疗取得突破进展,Chen and Mellman, 2013,肿瘤免疫反应过程中的调节机制,PD1和PD-L1是调节免疫系统的关键,Volume15 Jan 2015 Nature Review,PD1对T细胞有下调作用，抑制PD1可以激发免疫系统进行抗肿瘤大量研究表明PDL1表达于多种肿瘤细胞,F1，负向调节T细胞受体,F2，重要的免疫检查点阻断,2015 ASCO肺癌免疫治疗重要研究纵览,Atezolizumab（MPDL3280A，PD-L1抗体）POPLAR：一项随机All-comer II期研究,转移性或局部晚期NSCLC（2L/3L）经过含铂化疗治疗进展N=287,分层因素：PD-L1 IC表达（0 vs.1vs.2vs.3）组织学（鳞癌vs 非鳞癌）既往化疗线数(1 vs 2),Atezolizumab1200mg IV q3w直到临床无效,多西他赛75 mg/m2 q3w直到疾病进展,R1:1,主要研究目的：评估PD-L1选择人群和ITT人群的OS次要研究目的：评估PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR评估安全性,中期分析基于至少随访10个月的153例事件,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,NSCLC TC和IC上PD-L1的表达是Atezolizumab潜在的预测标志物,肿瘤细胞（TC）中内源性PD-L1的表达,肿瘤浸润免疫细胞（IC）中适应性PD-L1的表达,POPLAR研究中PD-L1表达水平以及TC/IC的重叠,SP142 IHC检测方法对于TC和IC上PD-L1表达都是敏感且特异的不同的TC和IC亚组分成四个界值水平a（Gettinger et al., ASCO 2015）TC 和IC上PD-L1的表达能够独立预测治疗反应（Horn et al. and Spigel et al.,ASCO 2015）,aTC分值为肿瘤细胞的比例，IC分值为肿瘤区域面积的比例；TC3或IC3=TC50%或IC10% PD-L1+；TC2/3或IC2/3=TC或IC5% PD-L1+；TC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC1% PD-L1+；TC0或IC0=TC和IC1% PD-L1+,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：PD-L1 表达亚组中期OS,a亚组HR未分层；ITT人群HR分层数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,CheckMate 057（NCT01673867）试验设计,主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量 (LCSS),分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线),通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准,a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,随机1:1,主要研究终点: OS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,CheckMate 017研究设计,按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件 )根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P0.03,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,R1:1,分层因素：区