肝癌切除术后复发患者行肝移植后移植肝再发肝癌的治疗对策

肝癌切除术后复发患者行肝移植后移植肝再发肝癌的治疗对策肝癌切除术后复发患者行肝移植后移植肝再发肝癌的治疗对策 1 1例长期存活病例报道并相关文献复习例长期存活病例报道并相关文献复习 发表者 徐新保 访问人次 982 摘要摘要 目的目的 总结原发性肝癌切除术后复发患者行肝移植后新肝再发肝癌的治疗经验 方法方法 2003年11月14日空军总医院肝胆外科为1例肝癌切除术后复发患者施行了同种异体原位肝移 植 肝移植术后 以下简称术后 3个月时曾返院化疗 术后19个月时发现移植肝首次出现 肝癌复发 随后依次施行经皮肝穿刺射频消融 肝动脉化疗栓塞 术中射频消融及肝左内 叶肿瘤切除术等序贯综合治疗 术后31个月时发现移植肝再次复发肝癌 依次给予经肝动 脉化疗栓塞 术中肝右前叶肿瘤射频治疗及肝右后叶肿瘤切除等综合治疗 术后5年时发现 门静脉血栓 出现肝功能异常 经保肝 抗凝 补充白蛋白等治疗后肝功能逐渐恢复 患 者肝移植围手术期及术后接受常规抗乙肝病毒治疗 术后常规服用抗排异药物 结果结果 该 患者肝移植手术及术后恢复较为顺利 肝移植术后2次肝癌复发均成功治愈 第2次复发治 愈后无肿瘤复发 乙肝病毒脱氧核糖核酸定量均小于103copies ml 患者至今仍然健康生 存 肝功能基本正常 结论结论 对原发性肝癌切除术后肝癌复发的病例 只要复发肝癌符合 中国杭州标准 仍应积极进行肝移植 对于肝移植术后新肝复发肝癌的患者 积极的序贯 综合治疗及手术切除仍可能获得治愈 关键词 原发性肝癌 切除 复发 肝移植 Liver transplantation for recurrence of primary liver carcinoma after resection and therapy of recurrent hepatocellular carcinoma at the liver graft a long term surviving case report and related literature review Abstract Abstract ObjectiveObjective Outline the experience of 1 case of liver transplantation for recurrence of primary liver carcinoma after resection and the therapeutic measures for recurrent primary liver carcinoma of the newly transplanted liver MethodsMethods One patient underwent liver transplantation because of recurrence of liver carcinoma after resection in Air force general hospital of Chinese PLA on November 14 2003 The patient accepted venous chemotherapy 3 months later 19 months after liver transplantation recurrent primary liver carcinoma was found in the transplanted liver and then the sequential therapy of radiofrequency ablation hepatic artery chemotherapy and embolization introperative radiofrequency ablation and tumorectomy were performed respectively 31 months after liver transplantation recurrent primary liver carcinoma was again found in the transplanted liver and then the sequential therapy of hepatic artery chemotherapy and embolization introperative radiofrequency ablation and tumorectomy were performed also respectively 5 years later after liver transplantation dysfunction of liver emerged due to portal vein thrombus then the patient underwent hepatoprotection anticoagulation supplement of albumin and other treatments and gradually gained restoration of liver function Anti HBV therapy was given to the patient during perioperative and postoperative period Anti rejection therapy was also given after liver transplantation ResultsResults Liver grafting and postoperative recovery was successful Therapeutic effects for twice relapses of primary liver carcinoma in the transplanted liver were satisfactory and from then on no liver cancer relapse has emerged The serum HBV DNA level of the patient was always controlled lower than 103 copies ml Up to now the patient is still alive and healthy and has normal liver function ConclusionConclusion For the patient with recurrence of primary liver carcinoma after resection liver transplantation can be undertaken if Hangzhou criteria was met If the liver graft recurrs hepatocellular carcinoma active sequential therapy and tumorectomy may attain satisfactory results and prolong the patient s life span Key words Primary liver carcinoma Resection Recurrence Liver transplantation 空军总医院肝胆外科于2003年11月14日为1例肝癌切除术后复发患者施行了同种异体肝移植 治疗 该患者移植后新肝再发肝细胞癌2次 经综合治疗效果良好 现报告如下 1 1 临床资料临床资料 1 1 一般资料 患者 男 50岁 因 肝癌切除术后7年 发现肝占位性病变3天 于 2003年10月28日收入院 于1996年在外院行肝动脉造影检查发现肝脏占位性病变 诊为 原发性肝癌 当时行病灶 栓塞 治疗 后行 肝方叶切除 化疗泵植入术 术后恢 复良好 经化疗泵间断注射 白介素 香菇多糖 治疗2月 此后分别于1997年及2001 年3月经化疗泵注射 白介素 治疗 疗程1月 2001年5月复查发现肝右叶多发占位 行介入 栓塞 治疗2次 病灶缩小 2002年在 CT 定位下行经皮肝穿剌肝癌无水酒精注射 治疗2次 肿瘤坏死 患者于2003年10月25日复查时发现肝左叶占位性病变 考虑肝癌复发 为进一步治疗入我院 入院前半月来自觉轻度腹胀 纳差 大 小便正常 体重较前无明 显减轻 患者1981年患 乙型肝炎 间断服保肝药治疗 2001年行栓塞治疗后出现十二指 肠球部溃疡 胃镜诊断 经治疗好转 入院查体 消瘦 皮肤巩膜无黄染 腹平坦 无腹 壁静脉曲张 右上腹可见肋缘下切口瘢痕长约20cm 切口中部下可见前次手术置入的化疗 泵突出于腹壁皮下 腹软 无压痛及反跳痛 可触及化疗泵泵体 肝脾肋下未触及 Murphy 征阴性 肝肺浊音界位于右锁骨中线第五肋间 双季肋区及双肾区无叩击痛 移动 性浊音阴性 肠鸣音正常 腹部 B 超示 肝癌部分切除术后 肝内多发实性占位性病变 胆囊切除术后 脾 双肾图形未见异常 肝静脉 门静脉 下腔静脉血流未见异常 入院 后复查腹部 CT 肝癌切除术后 肝内弥漫多发大小不等的占位病变 直径1 0cm 6 5cm 不 等 最大者位于肝右叶 考虑为肝癌复发 化验血型 A AFP338 31ng ml HBsAg 抗 HBe 抗 HBc 阳性 GPT47U L GOT58U L 血氨65umol L 诊断 原发性肝癌切除术后 肝 癌复发并肝内多发转移 胸部 X 光片正常 各项检查未发现肝外转移 1 2 肝移植手术 2003年11月14日在全麻下行同种异体原位肝移植术 背驮式 供体为1位 26岁的脑死亡男性患者 血型为 A 型 手术历时11小时 供体肝脏冷缺血时间为8小时 热缺血时间为3分钟 无肝期时间为87分钟 术中出血约800毫升 输注红细胞1200毫升 血浆1400毫升 凝血酶原复合物3000单位 手术过程顺利 术后病理 高 中分化结节型 肝细胞肝癌 1 3 术后免疫抑制方案 普乐可复胶囊3mg 口服 2次 日 强地松片15mg 口服 1次 日 1 4 抗乙肝病毒方案 阿昔洛韦片 0 4口服 3次 日 贺普丁片100mg 口服1次 日 人乙型 肝炎免疫球蛋白800IU 肌注1 周 1 5 术后抗凝药物 阿斯匹林肠溶片40mg 口服 3次 日 潘生丁片25mg 口服 3次 日 1 6 术后拔除 T 管及化疗 术后3月返院复查 经 T 管造影显示胆道通畅 拔除 T 型胆道引 流管 给予外周静脉全身化疗 方案如下 第一天 5 F U 0 5g 丝裂霉素8mg 第二天 表阿霉素10mg 无不良反应 1 7 肝移植后第1次肝癌复发治疗 2005年6月体检时发现肝左 右叶交界靠近脏面处有1个 大约3cm 的占位性病变 2005年8月行射频消融治疗后肿瘤未见消失 2005年9月行经肝动 脉栓塞化疗后肿瘤仍然存在 2005年10月20日超声检查示左内叶2 8cm 3 3cm 占位 考虑 肝癌复发 遂于2005年10月24日在全麻下行左内叶肿瘤射频治疗及肝部分切除术 术中见 肝脏基本正常 肝左内叶可见直径约3cm 左右的肿瘤向脏面突出 首先行射频治疗 然后 切除 手术顺利 术后病理 中分化肝细胞癌 1 8 肝移植后第2次肝癌复发治疗 2006年7月10日超声示 门脉右前支后方高回声及左 右肝交界处低回声灶 肝肾之间低回声结节病变 2006年7月13日 CT 肝右叶低密度灶 约2 2cm 大小 肝裂旁方叶可疑病变 约1 0cm 性质待定 肝肾之间软组织影 约 1 0cm 门脉增宽 左肾小囊肿 2006年8月1日行 肝动脉化疗 栓塞 治疗 2006年8月 29日复查腹部 CT 示 肝癌栓塞术后 肝右叶多处碘油栓塞剂沉积 与2006 07 13 CT 片比 较 肝右叶低密度区略增大 2 2cm 2 5cm 肝肾之间结节 约1 0cm 及肝方叶低密度 影 约1 0cm 无明显变化 2006年9月1日复查超声示 移植肝的肝右叶可见2个大小分别 为2 0cm 1 9cm 1 6cm 1 4cm 的实性占位性病变 右后叶肝肾间隙可见1个 1 4cm 1 0cm 的占位病变 考虑肝癌复发 2006年9月5日在全麻下行肝右后叶部分切除 肝右前叶肿瘤射频治疗 术中见探查肝肾间隙 在肝脏右后叶表面可见一约1 1 1 2cm 的 占位病变 局部切除送病理显示为 中分化肝细胞癌 行术中 B 超检查显示 肝右前叶见 两个1 6 1 5cm 2 1 2 2cm 大小的占位病变 对肝右前叶的2个占位病变行射频消融治 疗 2 2 结果结果 患者肝移植术后恢复顺利 术后31天出院 出院后一般状况良好 能够正常生活 工作 于2004年曾赴武汉参加肝移植人员体育运动会 获得二等奖 肝移植术后患者长期服用抗 乙肝病毒药物 抗排异药物及抗凝药物 乙肝病毒 HBV DNA 控制在103copies ml 以下 肝 功能基本正常 肝移植术后胆道 T 型引流管放置了3个月后经造影显示供 受体胆总管吻合 处无狭窄 胆道通畅 随即拔除 肝移植术后第19个月时移植的新肝内肝癌复发 经射频消融 肝动脉栓塞化疗 术中射频 消融 手术切除等综合序贯治疗后痊愈 一般状况良好 肝移植术后第32个月时移植的新肝内再次肝癌复发 同样 经肝动脉栓塞化疗 术中射频 消融 手术切除等综合序贯治疗后痊愈 一般状况良好 此后至今无肝癌复发 术后5年时发现门静脉血栓 肝功能异常 少量腹水 给予保肝 抗凝 补充白蛋白等治疗 后肝功能逐渐恢复 腹水消失 患者精神好 纳食 二便正常 肝功能正常 生活自理 经常进行适度户外活动 随访至今 仍然健康存活 3 3 讨论讨论 3 1 肝癌患者肝移植标准 原发性肝癌切除术后3年复发率超过50 1 因复发肿瘤多为多 发性以及肝功能较差 原发性肝癌切除术后复发仍可行再次切除的病人只占少数 2 致使 肝移植在肝癌复发后治疗中的地位日益突出 3 4 据报道 肝癌切除后复发肿瘤的数目 大小符合米兰 Milan 标准 5 者 单个癌块发 生 直径 5cm 或2 3个癌块存在 直径均 3cm 无肝外转移 无门静脉和肝静脉受侵 的影像证据 仍是肝移植的较好指征 3 4 米兰标准最早由 Bismuth 提出 后经 Milan 的 Mazzaferro 总结并得到公认 1996 年 Mazzaferro 报道符合这个标准的肝癌肝移植患者术 后4 年复发率低于10 术后4年总体生存率和无瘤生存率分别为85 及92 而超过这个标 准则只有50 及59 此后 许多肝移植单位等应用 Milan 准均得到了相似的满意疗效 6 8 由于越来越多的证据表明符合 Milan 标准的肝癌肝移植术后无瘤生存率明显高于肝切除 可获得与良性肝病肝移植同样满意的术后生存率和生活质量 且 Milan 标准的各项指标很 容易通过目前的影像学检查技术获得并得到标准化 因而在1998年 美国器官分配网 UNOS 开 始采用 Milan 标准作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据 Milan 标准也成为世界上应用最 广泛的肝癌肝移植筛选标准 然而 Milan 标准也有缺陷 首先 符合 Milan 标准的小肝 癌行肝移植与肝切除相比总体生存率无显著性差异 只是前者的无瘤生存率要明显高于后 者 考虑到供体的缺乏及移植的高昂费用等因素 对于符合 Milan 标准的可耐受肝切除的 肝癌是否直接行肝移植治疗仍然是一个广受争议的问题 特别是在许多发展中国家尤其受 到质疑 其次 Milan 标准将很多有可能通过肝移植得到很好疗效的中 晚期肝癌拒之门 外 虽然这些患者肝移植后3年或5年生存率可能不到50 但换个角度考虑 Milan 标准使 可能通过肝移植而获得50 生存的那部分肝癌患者失去了最后希望 Milan 标准很难适用于 活体供肝及晚期肝癌降期后行肝移植受体的筛选 另外 米兰标准没有考虑到慢性基础肝 病 为克服米兰标准过于严格的问题 Marsh 等 9 在2000年提出匹兹堡改良 TNM 标准 表1 其 根据血管侵犯 肝叶分布 肿瘤大小 淋巴结受累及远处转移情况将肝癌分为 A B A B 六期 B 符合肝移植标准 而 A 及 B 则排除在 肝移植之外 由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围 并可能有将近50 的希望可以获得长 期生存 但其作为肝癌肝移植筛选标准的最大缺陷是 在术前很难对微血管或肝段分支血 管侵犯情况作出准确评估 且很多有肝炎背景的肝癌患者 其肝门等处的淋巴结肿大很可 能是炎性的 需要行术中冰冻切片才能明确 其次 由于肝脏供需矛盾的日益加深 虽然 扩大了的肝癌肝移植指征使一些中晚期肝癌患者个人可能由此受益 但其总体生存率却显 著降低了 并由此减少了可能获得长期生存的良性肝病患者获得供肝的机会 表1 Pittsburgh 标准 9 分期血管侵犯肝叶受累肿瘤直径 cm 淋巴结受累远处转移移植适应症 无或有微血管侵犯不限 2 无无是 微血管侵犯单叶 2 无无是 A 无双叶 2 无无是 B 微血管侵犯双叶 2 无无是 A 大血管侵犯不限不限无无否 B 不限不限不限阳性 阳性 否 淋巴结受累或远处转移两项中任何一项出现阳性即属于 B 期 2001 年美国加州大学旧金山分校 Yao 等 10 提出了肝移植的美国加州大学标准 UCSF 标准 University of California San Francisco criteria 即 单一癌灶直径 6 5cm 小 癌灶数目 3个 每个癌灶直径 4 5cm 累计癌灶直径 8 0cm 无肝内大血管浸润 无肝 外转移 Yao 等分析了70 例肝癌肝移植病例 符合 UCSF 标准的术后1 及5年生存率分别为 90 及75 2 与符合 Milan 标准的肝癌肝移植无显著性差异 超越 Milan 标准但符合 UCSF 标准的肝癌肝移植病例 其2 年生存率为86 近几年来 支持应用 UCSF 标准来筛选肝癌 肝移植受体的文献逐渐增多 11 12 与 Milan 标准相比 UCSF 标准显著减少了由于等待供 肝时间延长而逐渐增加的受体丢失率 扩大了肝癌肝移植的适应证范围 同时术后复发率 又无明显增加 显示出较 Milan 标准更好的参考价值 日本京都大学标准 13 即 患者不适宜肝切除 排除肝外转移或大血管浸润 不限肿瘤数 量及大小 该标准是基于肝移植肝脏提供者为挽救亲人生命的强烈愿望而制定的 它满足 了一些晚期肝癌患者求生欲望 依据此标准对部分晚期肝癌患者进行的活体肝移植不同程 度地延长了这些患者的生命 但该标准对常规尸体供肝移植无任何指导意义 中国作为世界上肝癌发病率最高的国家 每年全世界新发肝癌中有一半以上在中国 14 因 此 国内也在总结探索符合中国国情的肝癌肝移植标准 樊嘉等于2006年提出了上海复旦标准 15 单发肿瘤直径 9cm 或多发肿瘤 3个且最大肿 瘤直径 5cm 全部肿瘤直径总和 9cm 无大血管侵犯 淋巴结转移及肝外转移 据报道 符合此标准病例共151例 60 2 其术后1 2 3年总体生存率及无瘤生存率分别为 88 80 80 及90 88 88 较超出该标准的病例 n 100 77 44 20 及 64 63 63 均有显著性差异 P0 05 但入组病例显著增加 符 合上海复旦标准但超出 Milan 标准病例与符合 Milan 标准病例的术后生存率及无瘤生存率 均无显著性差异 P 0 05 浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士结合10多年的肝移植实践提出了一个新的 杭州 标准 17 18 肿瘤没有大血管侵犯和肝外转移 所有肿瘤结节直径之和不大于8厘米 或 者所有肿瘤结节直径之和大于8厘米 但术前血清甲胎蛋白 AFP 水平 400ng ml 且肿瘤 组织学分级为高或中分化 其它检查指标符合要求 也能进行肝移植手术 符合杭州标准 的99例患者术后1 3 5年生存率为92 8 70 7 70 7 无瘤生存率为 83 7 65 6 62 4 符合 Milan 标准的72例患者术后1 3 5年生存率 94 3 78 3 78 3 1 3 5年无瘤生存率为87 3 74 0 69 7 符合杭州标准和 Milan 标准的患者术后生存率和无瘤生存率均无统计学差异 19 而超越杭州标准的96例患 者则为49 9 27 0 18 9 和25 8 12 5 4 7 显著低于符合杭州标准组 杭州标准 较 Milan 标准入组病例数增加了37 5 这些病例同样获得了满意的术后无瘤生存率 19 杭州标准在肿瘤大小的限制上超越 Milan 标准和 UCSF 标准 更重要的是引入了肝癌的两个 重要的生物学特征 组织病理学分级和血清 AFP 水平 杭州标准安全地拓展了 Milan 标准 使更多的肝癌患者能接受肝移植 并取得了与 Milan 标准相似的长期生存率 19 杭州标准经过国内多家移植中心的实践验证 证实其在不降低术后生存率及无瘤生存率的 情况下 有效扩大了肝癌肝移植的适应证范围 能使更多的肝癌患者从肝移植中受益 更 符合目前我国的国情 19 回顾性分析本例患者肝癌切除术后复发肿瘤无论数目 多发多发 及大小 1 0 6 5cm 均超过 了米兰标准及美国加州大学标准 也超越了后来国内的上海标准 但是完全符合此后公布 的中国杭州标准 AFP338 31ng ml 高 中分化 该患者肝移植后已经存活近7年 移植 后无瘤生存19个月 本例肝移植患者的良好治疗结果强烈印证了肝癌肝移植杭州标准的优 点 非常符合中国肝癌患者肝移植实际情况 并且疗效满意 3 2 复发性肝癌移植围手术期的序贯综合治疗 由于供体肝脏来源有限 大多数肝移植患 者都要等待一段时间 一旦待肝时间超过6 个月 肿瘤的发展就极可能使患者失去肝移植 机会 20 为了控制待肝期间肿瘤生长 在待肝期间 患者应每6 8 星期重复一次经肝动 脉栓塞化疗 TACE 直至肿瘤完全坏死或等到供体器官 21 有人提出 TACE 可能会损伤肝 动脉 甚至引起肝动脉闭塞 增加移植难度 但有研究认为术前实施 TACE 时只要加以注 意不能损伤肝动脉 对血管扭曲变异的患者用微导管实施栓塞 就不至于损伤肝动脉 也 有主张移植前待肝过程中采用全身化疗 TACE 经皮瘤内无水酒精注射 percutaneous ethanol injection PEI 射频消融 radiof requency ablation RFA 等综合序贯治疗 22 24 移植前等待过程中对患者实行肝切除手术也能有效控制肝癌发展并使后来的肝移植 获得较好疗效 25 术中采用无瘤技术 26 27 首先离断肝十二指肠韧带内的所有组织结构 包括胆管 肝动脉及门静脉 随后在第二肝门处离断3支肝静脉 在阻断出入肝脏的主要血 管后再进行肝脏的充分游离 分离肝短血管和肝后下腔静脉 切除病肝 这就有可能减少 手术操作导致肝癌转移的机会 降低肝癌的复发率 位于肝表面的肿瘤 开腹后应注意保 护创面 操作要轻柔 避免过度挤压肿瘤及反复搬动肝脏 肝脏表面肿瘤特别是伴有破裂 者 应适当用纱布包裹肿瘤 肿瘤粘连于周围脏器 如膈肌 大网膜和胃肠等 应切除部 分粘连组织 或用电刀或氩气刀烧灼受侵创面 手术结束前用蒸馏水冲洗创面和切口 预 先结扎一侧门静脉分支或门静脉主干 术中静脉化疗也能减少术后复发 28 本例患者在肝 移植前针对切除术后的复发性肝癌相继采用了 TACE PEI 等综合治疗 使肝癌得以有效控 制 从肝癌切除术后复发到肝移植 患者待肝时间长达2年半 移植后仍获得满意疗效 可 见待肝过程中针对复发性肝癌的序贯综合治疗是必须而且有效的 在肝移植后 短期内 3 个月内 又给予了全身化疗 这对预防移植后肝癌复发也起到了良好作用 22 28 3 3 肝移植后肝癌复发的治疗对策 肝癌肝移植后一旦复发 仍主张采用个体化的综合序 贯治疗 27 TACE 适用于肝内多发肿瘤的治疗 29 PEI 适用于直径 3cm 的复发性肝癌 RFA 和氩氦刀适用于 5cm 的复发肿瘤 术后全身化疗也是安全 有效的治疗方法 30 最 近有报道认为对术后复发性肝癌患者施行第2次甚至第3次肝切除仍可获得比较满意的疗效 2 31 明显优于其它辅助治疗方法 4 本例患者虽然分别于移植术后19 32个月发生肝癌 复发 但经2次综合治疗及手术切除后均获得治愈 第2次手术至今已经无瘤生存3年7月余 该例患者移植肝复发性肝癌的成功治愈 表明对移植后肝癌复发的个体化的综合治疗是必 要和有益的 综合治疗中仍应以手术切除 减少扩散为主要目的 也有主张对移植后肝癌 复发的患者再次施行肝移植 但我们结合自己的经验认为应该首先采用以手术切除为主的 综合治疗 也有可能获得治愈并达到满意效果 二次肝移植应非常慎重 总之 通过本例患者的成功治疗经验 我们认为 杭州标准符合中国肝癌肝移植的实 际情况 可以作为肝癌术后复发患者行肝移植的筛选标准 围手术期个体化的综合序贯治 疗对肝癌肝移植患者非常必要 复发性肝癌肝移植术后移植肝再复发肝癌后应采用手术切 除为主的个体化综合治疗 仍有可能获得治愈 再次肝移植应非常慎重 参考文献参考文献 1 Lee KK Kim DG Moon IS Lee MD Park JH Liver transplantation versus liver resection for the treatment of hepatocellular carcinoma J Surg Oncol 2010 101 1 47 53 2 Wu CC Cheng SB Yeh DC Wang J P eng FK Second and third hepatectomies for recurrent hepatocellular carcinoma are justified Br J Surg 2009 96 9 1049 57 3 Park YK Kim BW Wang HJ Kim MW Hepatic resection for hepatocellular carcinoma meeting Milan criteria in Child Turcotte Pugh class a patients 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