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30 03 2020 1 第五章散剂 药 Chapter5Powders 30 03 2020 2 固体制剂概述 粉体学基础 散剂 固体制剂中间体 Contents 30 03 2020 3 第一节固体制剂概述 一 固体制剂的分类在临床应用的剂型中 固体制剂占较大的比例 约70 按形态分类 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 丸剂 膜剂等 按给药方式 口服 口腔用 含片 舌下片 膜剂等 皮下 植入片 植入棒 外用 膜剂 溶液片 常用固体制剂 散剂 powders 颗粒剂 granules 片剂 tablets 胶囊剂 capsules 滴丸剂 guttatepills 膜剂 films 第一节固体制剂概述 固体制剂的共性 1 理化稳定性比液体制剂好 生产制造成本较低 服用与携带方便 2 制备过程前处理的单元操作经历相同 3 药物在体内首先溶解后才能透过生理膜 被吸收入血 第一节固体制剂概述 二 固体制剂的特点 优点 稳定性好 剂量准确 生产制造成本较低 易于自动化生产 携带运输方便 顺应性好 缺点 生物利用度较低 起效慢 一 固体剂型的制备工艺流程图 药物 粉碎 过筛 混合 造粒 压片 颗粒剂 散剂 片剂 胶囊剂 二 固体制剂的体内吸收途径 口服给药 崩解 溶解 生物膜 血液循环 不同剂型在体内的吸收路径 溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂 口服制剂吸收的快慢顺序 30 03 2020 10 药物吸收与溶出 跨膜的关系 溶出好有利于吸收 但胃肠上皮细胞膜也是影响吸收的屏障 根据药物的溶解度和透膜性可将药物分成以下四种类型 BCS分类 型 高溶解度 高透膜性 型 低溶解度 高透膜性 溶出是吸收的限速步骤 型 高溶解度 低透膜性 跨膜转运是吸收限速步骤 型 低溶解度 低透膜性 适当的油 水分配系数很重要 30 03 2020 11 四 药物的溶出速度 Noyes Whitney方程 溶出速度 dC dt kS Cs C Cs为固体药物表面的饱和浓度 C为溶液中药物的浓度 S为固体表面积 k为溶出速度常数 D为药物的扩散系数 h为扩散边界厚度 Noyes Whitneyequationwasfoundedin1897 whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium Where istherateofdissolution Aisthesurfaceareaofthesolid Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium Csistheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid Disthediffusioncoefficient Listhediffusionlayerthickness A Noyes 1866 1936 W Whitney 1868 1958 30 03 2020 13 增加药物溶出速率方法 增大表面积 S 粉碎 微粉化 增加CS 溶解度 加温 固体分散体 包合 变晶型 减少C 加大溶液体积 增强搅拌 增加溶出速度常数 k 加温 增强搅拌等 难溶性药物 增加药物溶出表面积制成固体分散体环糊精包合物 OstwaldFreundlichequation 30 03 2020 15 第二节粉体学基础 30 03 2020 16 一 概述 粉体 powder 是指由无数个细微固体粒子组成的集合体 基本单元为粒子 100 m称粒 粉体学 micromeritics 是研究粉体的基本性质及应用的科学 粉体学是药剂学的基础理论 对制剂的处方设计 制备 质量控制 包装等都有重要指导意义 30 03 2020 17 二 粉体的性质 一 粒径与粒度分布粒子的大小对粉体的性质有重要影响 是基本的 决定性的指标 粒子大小用粒径来表示 粒度含有粒子大小和粒径分布的双重意义 通常粒子形态很不规则 可采用不同方法测定其粒径 其物理意义不同 测定值也不同 30 03 2020 18 一 粒径与粒度分布 1 粒径的表示方法平均粒径 meandiameter 测定若干粒子的粒径 然后用它们的平均粒径来表示粉体的大小 平均粒径的表示方法有多种 如算术平均径 几何平均径 体面积平均径 重量平均径等 其中最常用的是中位径D50 30 03 2020 19 一 粒径与粒度分布 2 粒度分布 particlesizedistribution 不同粒径的粒子群在粉体中分布的情况 反映粒子大小均匀性 30 03 2020 20 一 粒径与粒度分布 4 测定粒径的方法 1 显微镜法 药典规定的第一法 几何学粒径 2 筛分法 药典规定的第二法 测量粒径和粒径分布 误差大 45 m 3 激光衍射法 药典规定第三法 先进 应用广泛的新方法 激光粒度测定仪 操作简便 速度快 测定准确 范围 0 01 3000 m 30 03 2020 21 4 测定粒径的方法 4 库尔特计数法 测定速度快 可用于混悬剂 乳剂 脂质体 粉末药物等 5 沉降法 Stokes方程 可分Andreasen吸管法 离心法 比浊法 沉降天平法 光扫描快速粒度测定法等 6 比表面积法 气体吸附法和透过法 30 03 2020 22 二 粉体的流动性 流动性粉体的流动性 flowability 可用休止角 流出速度和压缩度来衡量 休止角 angleofrepose 静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角 用 表示 越小流动性越好 30 流动性好 40 可满足生产过程中流动性的需求 30 03 2020 23 休止角的测定方法 休止角 30 03 2020 24 二 粉体的流动性 改善流动性的方法1 适当增加粒径 2 控制湿度 3 改善粒子形态及表面粗糙度 4 添加润滑剂 助流剂 30 03 2020 25 1 吸湿性水溶性药物在相对湿度较低的环境下 几乎不吸湿 而当相对湿度增大到一定值时 吸湿性急剧增加 一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度 criticalrelativehumidity CRH 三 粉体的吸湿性与润湿性 30 03 2020 26 五 粉体的吸湿性与润湿性 水溶性药物的吸湿平衡曲线1 尿素2 枸橼酸3 酒石酸4 对氨基水杨酸钠 30 03 2020 27 测定CRH的意义 1 CRH值可作为药物吸湿性指标 一般CRH愈大 愈不易吸湿 2 为生产 贮藏的环境提供参考 3 为选择防湿性辅料提供参考 五 粉体的吸湿性与润湿性 30 03 2020 28 2 润湿性 wetting 指粉体表面吸附的空气被液体置换的现象 粉体的润湿性对片剂 颗粒剂等固体制剂的崩解性 溶解性等具有重要意义 润湿性用接触角 表示 五 粉体的吸湿性与润湿性 30 03 2020 29 0 完全润湿 180 完全不润湿 0 90 易被润湿 90 180 不易被润湿 30 03 2020 30 第三节散剂 Powders 30 03 2020 31 一 概述 1 定义散剂 powders 是指一种或多种药物与辅料均匀混合制成的粉末状制剂 可供内服和外用 2 粒径要求一般散剂能通过6号筛的不少95 难溶性药物 收敛剂 吸附剂 儿科或外用散能通7号筛的不少95 眼用散应能全部通9号筛 30 03 2020 32 3 特点粒径小 比表面积大 易分散 吸收迅速 起效快 外用散的覆盖面积大 具保护和收敛等作用 剂量易控制 便于婴幼儿和老人服用 工艺简单 储存 运输 携带较方便 不良臭味 刺激性与化学活性也相应增加 挥发性成分易散失 一 概述 30 03 2020 33 二 散剂的制备 制备工艺 物料 粉碎 过筛 混合 分剂量 质量检查 包装 辅料 散剂 30 03 2020 34 一 粉碎 crushing 1 定义借助机械力将大块物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作 二 散剂的制备 外加力 冲击压缩剪切弯曲研磨 30 03 2020 35 一 粉碎 2 目的 1 减小粒径 增加比表面积 2 改善不同物料粉末混合的均匀性 3 提高固体药物在液体 半固体 气体中的分散度 4 调节物料粉末的流动性 5 减少外用时因颗粒大而带来的刺激性 6 加速有效成分的提取 30 03 2020 36 3 常用粉碎方法 1 单独与混合粉碎单独混合串研法粉碎串油法粉碎 氧化 还原 贵重 刺激性 毒性药 性质 硬度相似的 一 粉碎 30 03 2020 37 串研法 含糖多的粘性药物 吸湿性强 须先将处方中其他干燥的药物粉碎 然后取一部分粉末与此类药物掺研 使成不规则的碎块和颗粒 在60 以下充分干燥后再粉碎 串油法 含脂肪油较多的药物 需先捣成稠糊状 再与已粉碎的其他药物掺研粉碎 含脂肪多的药材 如杏仁 桃仁等 含糖多的药材 如桂元肉 熟地 天冬 一 粉碎 30 03 2020 38 3 常用粉碎方法 2 干法与湿法粉碎干法湿法 加液研磨 水飞法低温粉碎 干燥使水分 5 非极性 晶型药 刺激性强 毒药材 一 粉碎 30 03 2020 39 水飞法 将药物和水共置于研钵或球磨机中一起研磨 使细粉漂浮于液面或混悬于水中 然后将此混悬液倾去 余下的粗粉加水反复操作 至全部药物研磨完毕 所得混悬液合并 沉降 倾去上层清液 将湿粉干燥即可得到细粉 低温粉碎 利用物料在低温状态下的脆性 借用机械应力而破碎的方法 一 粉碎 30 03 2020 40 4 常用粉碎设备 1 研钵 2 球磨机 贵重物料 无菌粉碎 3 冲击式粉碎机 万能 4 流能磨 气流粉碎机 5 超微粉碎机 一 粉碎 30 03 2020 41 小型万能粉碎机 30 03 2020 42 球磨机是在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球构成 特点 结构简单 密闭操作 粉尘少 适于毒 剧或贵重药物及具吸湿性或刺激性强的药物粉碎等 30 03 2020 43 30 03 2020 44 超微粉碎机 物料在磨筒内受到高加速度撞击 切磋 挤压 切割等作用 细胞级破碎 30 03 2020 45 三 筛分 sieving 二 散剂的制备 1 定义借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法 2 药筛 1 冲眼筛在金属板上冲出圆形的筛孔而成 2 编织筛用具有一定机械强度的金属丝或非金属丝编织而成 30 03 2020 46 3 目数制药工业上 常用目数表示筛号及粉末的粗细 即以每英寸 25 4mm 长度上的筛孔数目表示 三 筛分 30 03 2020 47 4 粉末的分等 三 筛分 30 03 2020 48 5 常用设备 三 筛分 机械筛 摇动筛 振荡筛 手工筛 30 03 2020 49 可用马达带动 量少时用手摇动 常用于粒度分布的测定或少量剧毒药 刺激性药物的筛分 30 03 2020 50 利用机械或电磁作用使筛产生振动而将药料进行分离 特点 分离效率高 单位筛面处理能力大 维修费用低 占地面积小 重量轻 30 03 2020 51 四 混合 mixing 二 散剂的制备 1 定义把两种以上组分的物质充分混合的操作 2 目的使药物各组分在散剂中混合均匀 色泽一致 以保证剂量准确 用药安全有效 30 03 2020 52 四 混合 3 混合机理 对流混合 converctivemixing 剪切混合 shearmixing 扩散混合 diffusivemixing 30 03 2020 53 4 混合注意事项 1 混合时间小量混合 时间不少于5分钟 混合设备性能好 时间短 2 各组分的混合比例组分比例量相差悬殊时 等量递增混合法 将量大的物料先研细 然后取出一部分与量小的物料等量混合均匀 如此倍量增加混合至全部混匀 再过筛混合即成 四 混合 30 03 2020 54 2 各组分的混合比例剧毒药或药理作用很强的药物 其剂量小 常加一定比例的稀释剂制成稀释散或倍散 以便临时配方 常用的有十倍散 亦有百倍散 千倍散 常用的稀释剂有糖粉 淀粉 糊精 碳酸钙 白陶土等惰性物质 5 混合注意事项 30 03 2020 55 3 组分密度相差悬殊时若密度差异较大时 先装密度小的 4 组分的吸附性量大不易吸附的垫底 5 组分的粘附性与带电性加入表面活性剂 润滑剂 5 混合注意事项 30 03 2020 56 6 含液体或易吸湿成分如含结晶水 会因研磨放出结晶水引起湿润 可用无水物代替 若是吸湿性很强的药物 则可在低于其CRH条件下 迅速混合 并密封防潮包装 若组分因混合引起吸湿 则不应混合 可分别包装 7 形成低共熔化合物将二种或二种以上药物按一定比例混合时 在室温条件下 出现润湿与液化现象 称做低共熔现象 尽量避免形成低共熔物的混合比 5 混合注意事项 30 03 2020 57 6 混合方式与设备 1 混合方式搅拌混合研磨混合过筛混合 2 混合设备 容器固定型 槽式 锥形垂直螺旋混合机 容器旋转型 水平圆筒型 V型 双锥形 四 混合 30 03 2020 58 混合设备 30 03 2020 59 混合设备 30 03 2020 60 五 分剂量 dividingdose 二 散剂的制备 1 定义将混合均匀的物料 按剂量要求分装的过程 2 方法目测法 用于药房小量配置 含毒性药散剂不用此法 重量法 剂量准确 效率低 难以机械化 常用于含毒性药或贵重细料药的散剂 容量法 效率高 准确性稍差 工业上常用 30 03 2020 61 三 质量检查与包装贮存 1 质量检查粒度外观均匀度装量差异干燥失重水分微生物限度具体操作及规定见药典 30 03 2020 62 2 包装贮存 选用适宜的包装材料和储存条件 临界相对湿度CRH以下保存 三 质量检查与包装贮存 30 03 2020 63 案例痱子粉 处方 水杨酸11g薄荷脑6g硼酸85g薄荷油6ml氧化锌60g樟脑6g升华硫40g淀粉100g麝香草酚6g滑石粉加至1000g 制法 1 先将麝香草酚 樟脑 薄荷脑研磨形成低共熔物 与薄荷油混匀 2 另将升华硫 水杨酸 硼酸 氧化锌 滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉 过100 120目筛 3 将此细粉置混合筒内 喷入含有薄荷油的上述低共熔物 混匀 过筛 分装 即得 30 03 2020 64 第四节固体制剂中间体 30 03 2020 65 1 定义固体分散体 soliddispersion 是指药物高度分散 分子 微晶 胶态或无定形状态 在另一种固体载体材料中所形成的药物 载体的固体分散体系 一 概述 一 固体分散体 30 03 2020 66 2 固体分散体的特点 高度分散性调整药物的溶出特性增加药物的化学稳定性液体药物固体化老化特性固体分散体中药物发生凝聚的过程称为老化 固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面自由能 属热力学不稳定体系 30 03 2020 67 3 固体分散体的类型 速释型 缓 控 释型 肠溶型 固态溶液 分子态 简单低共熔混合物 微晶态 共沉淀物 共蒸发物 胶态 无定形 按释药性能 按分散状态 30 03 2020 68 二 载体材料应具备的条件 无毒 无致癌性 不与药物发生化学变化 不影响药物的化学稳定性 不影响药物的疗效与含量检测 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果 价廉易得 常用载体材料可分为水溶性 难溶性和肠溶性三大类 一 固体分散体 30 03 2020 69 1 水溶性载体材料聚乙二醇聚维酮 PVP 表面活性剂类有机酸类糖类醇类 二 载体材料 2 难溶性载体材料纤维素类聚丙烯酸树脂类脂质类 30 03 2020 70 二 载体材料 3 肠溶性载体材料 1 纤维素类常用的有纤维醋法酯 CAP 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素 HPMCP 以及羧甲乙纤维素 CMEC 等 2 聚丙烯酸树脂常用EudragitL及EudragitS树脂 分别相当于国产 号及 号聚丙烯酸树脂 前者在pH6以上的介质中溶解 后者在pH7以上的介质中溶解 30 03 2020 71 三 固体分散体制备方法 1 熔融法2 溶剂法3 溶剂 熔融法4 溶剂 喷雾 冷冻 干燥法5 研磨法6 双螺旋挤压法 30 03 2020 72 四 固体分散体的验证 1 体外溶出试验 溶解度及溶出速率 2 物理分析法 热分析法和X射线衍射法 3 红外光谱法4 核磁共振谱法 30 03 2020 73 1 定义包合物 Inclusioncompound 系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构