神经病理性疼痛专家共识解读

神经病理性疼痛,四川省人民医院神经内科孙红斌,IASP定义,周围或中枢神经系统原发或继发性损害或功能障碍或短暂性紊乱（transitory perturbation）引起的疼痛。（Merskey和Bogduk，1994）,Hansson等人的建议,外周或中枢神经系统的原发性损害引起的疼痛。 Hansson PT，Lacerenza M, Marchettini P. Prograss in pain reseach and management. 2001. 118,几种翻译,神经病理性疼痛神经源性疼痛神经性疼痛神经痛,神经病理性疼痛的流行病学,神经病理性疼痛在人群中大约占3% 1 ，欧洲成年人大约5个人中有1个有慢性疼痛2 。大约25%的糖尿病患者有神经病理性疼痛，其中1型糖尿病54%，2型糖尿病45% 3、4 。大约25-50%的带状疱疹患者遗留疱疹后神经痛。Merskey H, Bogduk N. Classifications of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Ed2. Seattle: IASP Press, 1994.Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods. Pain. 1975;1:277299.Garcia-Larrea L, Convers P, Magnin M, et al. Laser-evoked potential abnormalities in central pain patients: the influence of spontaneous and provoked pain. Brain. 2002 Dec;125(Pt 12):2766-81.Moisset X, Bouhassira D. Brain imaging of neuropathic pain. Neuroimage. 2007;37 Suppl 1:S80-88.,美国神经病理性疼痛的流行病学,Managing Neuropathic Pain. J Am Osteopath Assoc. 2007 Nov;107(10 Suppl 6):E.,神经病理性疼痛的发生机制,神经病理性疼痛与其它病理性疼痛的关系,伤害性疼痛,心因性疼痛,神经病理性疼痛,生理性疼痛的机制,丘脑,大脑皮层,脑干,下行抑制,伤害性感受器（机械机械温度多型）,周围机制,A,C,伤害性刺激,局部组织,K+5-HT缓激肽前列腺素,SPCGRP,快痛,慢痛,血管扩张,脊髓后角,长时程反应系统兴奋性氨基酸（谷氨酸）A和C纤维介导非NMDA受体,短时程反应系统P 物质（SP)和谷氨酸C纤维介导NK-1受体和NMDA受体,脊髓后角中含有近二十种生物活性物质，其中初级感觉传人：,中间神经元：脑啡肽、GABA下行纤维：5-HT、NE,SG,脊髓投射神经元,DRG,DRG,至丘脑,DRG 后根神经节细胞SG 后角胶质层中间神经元,A,C,后角对痛觉的调控闸门控制学说示意图,脑干下行抑制系统,解剖通路 中脑导水管周围灰质（PAG） 延髓上段腹内侧区(RVM) 脊髓后角单胺能通路（5-HT、NE)“启动神经元（on-cell)”、“停止神经元(off-cell)”：存在于RVM中阿片肽：脊髓后角胶质区,周围神病理性疼痛的病因,代谢 创伤缺血 中毒遗传 感染压迫 免疫介导,周围神经损伤,疼痛,周围神经病理性疼痛的特点,自发性烧灼样、触电样疼痛持续性或发作性各种机械、温度刺激可诱发伴痒感或痛觉过敏痛区麻木、痛觉减退不同患者，以上特征有不同组合,周围神经病理性疼痛机制,周围机制中枢机制,周围机制,异常（异位）神经元放电损伤轴索的再生芽 （如残端瘤、糖尿病周围神经病）与Na+通道有关小神经元的PN3通道可能有关病理性纤维联系伤害性感受器超敏（糖尿病鼠）交感神经系统的影响神经干炎症,伤害性感受器,伤害性刺激,后角神经元,痛觉,-受体,钠离子通道,痛觉,无刺激,无刺激,正常感觉功能,神经损伤后沿轴索放电,神经损伤后后角神经元放电,非刺激性神经痛,后角神经元兴奋机制,兴奋性突触,抑制性突触,加重疼痛反应,至大脑,局部,下行控制,非伤害性或伤害性刺激,NGF,NGF,NGF,NGF,NGF,自发痛,痛觉,刺激性神经痛,正 常,痛觉过敏,交感神经与感觉神经,周围神经损伤后交感神经芽生进入DRGMcLachlan结扎坐骨神经后21天发现血管周围去甲肾上腺素能交感神经芽生进入DRG，在直径较大的神经元周围形成篮状结构Chung等发现芽生进入DRG的交感神经在第3天出现，20天后逐渐减少芽生的机制不清，可能与局部多种细胞因子和营养因子有关,神经干炎症,周围神经损伤后：DRG缓激肽受体表达 DRG炎性细胞浸润神经干及DRG中肥大细胞激活,中枢机制,中枢超敏脊髓结构重组皮层结构重组抑制性通路功能下降,A,C,A,C,脊髓后角,浅层,深层,周围神经损伤后脊髓后角再生示意图,Woolf CJ and Manion. Lancet 353:195964,神 经 损 伤,功能改变,组织学改变,中枢致敏,中枢神经元过敏,脊髓后角内一级传入神经纤维的重组,非伤害性刺激导致伤害感受神经元的活动,抑制性中间神经元的损伤,神经源性疼痛,周围神经损伤后脊髓水平（后角）功能和结构改变示意图,神 经 损 伤,异位放电,伤害感受器致敏,神经纤维相互作用,C纤维活动增强,EAA释放,NMDA受体活动,细胞内Ca2+增多,蛋白激酶C活动,膜蛋白结构调整,过度刺激导致兴奋毒性,抑制性中间神经元功能下降,节段性抑制性控制功能下降,脊髓后角神经元过敏化,SP嵌入NKI受体,EAA嵌入不良代谢受体,NO激酶活动,周围神经疾病或损伤所致的神经病理性疼痛是近几年的研究热点。目前基于动物实验的研究表明周围神经损伤后，其疼痛的产生机制可能是多种机制，包括周围神经、脊髓和脑共同作用的结果。,中枢痛定义,国际疼痛学会（IASP）：中枢神经系统的病变或功能失调所引起的疼痛。,可能导致中枢痛的疾病,脑、脊髓的血管损伤（如：丘脑痛）多发性硬化外伤性脑、脊髓损伤脊髓空洞症肿瘤、炎症癫痫帕金森氏病,各种神经病理性疼痛患病数,神经病理性疼痛的诊断,病史全身神经科和局部检查实验室检查 图象检查、化验血、尿、便、脑脊液、微生物、抗体、可能的毒物 电生理检查：肌电图、神经传导速度、异位及自发放电皮肤和神经纤维活检神经影像学检查神经功能评估,神经病理性疼痛的常见类型,周围性神经病理性痛 三叉神经痛 舌咽神经痛疱疹后神经痛坐骨神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 酒精性多发神经病 化疗引起的多发神经病 复杂性区域痛综合征 嵌压性神经病（如，腕管综合征） HIV感觉神经病 医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛） 肿瘤压迫或浸润神经 营养缺陷相关性神经病 痛性糖尿病性神经病 幻肢痛 放疗后神经丛病 神经根病（颈、胸或腰骶） 毒物接触相关性神经病 创伤后神经痛,中枢性神经病理性痛 卒中后疼痛多发性硬化相关性疼痛 帕金森病相关性疼痛 创伤后脊髓损伤性疼痛脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病 HIV脊髓病 放射后脊髓病,神经病理性疼痛的非药物治疗,物理及康复治疗心理治疗介入治疗病因治疗,微创或手术治疗,神经阻滞或/和营养治疗神经毁损神经减压神经调制功能神经外科治疗,神经病理性疼痛的药物治疗,对伤害性疼痛有效的药物对神经病理性疼痛多数无效抗癫痫药、局麻药、抗抑郁剂常有效顽固性神经痛需联合用药药物使用的剂量应按照疗效的观察和不良反应出现的情况以及患者的顺应性进行调整,神经病理性疼痛的治疗药物,New and Emerging Treatment Options for Neuropathic Pain. Am J Manag Care. 2006 Jun;12(9 Suppl):S269-278.,几种常见类型神经病理性疼痛一、二线治疗药物推荐,神经病理性疼痛各种药物的NNT（number needed to treat）,ND = no studies done; NA = dichotomized data not available; NS = relative risk not significantAn Evidence-Based Algorithm for the Treatment of Neuropathic Pain. MedGenMed. 2007 May 15;9(2):36.,各类药物的疗效和安全性比较,110个随机安慰剂对照双盲试验荟萃分析：5个阳性对照试验，59个交叉设计试验，51个平行设计试验。根据NNT和NNH比较各类药物的疗效和安全性。,An Evidence-Based Algorithm for the Treatment of Neuropathic Pain. MedGenMed. 2007 May 15;9(2):36.,各类药物的疗效和安全性比较,抗抑郁药26个试验：（三环类：阿米替林；SSRI：氟西汀，度洛西汀；SNRI：文拉法辛；DNRI：丁氨苯丙酮）三环类-有效：中枢卒中后疼痛、PHN、糖尿病及非糖尿病性多发神经病、乳房切除后疼痛综合征；无效：脊髓损伤、幻肢痛、HIV神经病NNT：三环类2.1-3.1；SNRI 5.1；SSRI 7NNH：三环类14.7；SNRI 16抗癫痫药41个试验：加巴喷丁NNT 5.1 NNH 26.1；普加巴林（糖尿病周围神经病PDN、PHN）NNT 3.7 NNH 7.4；托吡酯（PDN）3个试验无效（原因：安慰剂的高反应），1个NNT 7.4，NNH 6.3,An Evidence-Based Algorithm for the Treatment of Neuropathic Pain. MedGenMed. 2007 May 15;9(2):36.,（续前页）阿片类镇痛药11个试验：吗啡（PHN、PDN、幻肢痛， NNT 2.5）羟考酮（PHD、PND， NNT 2.6）两者的NNH 17.1曲马多（痛性多神经病、PHN， NNT 3.9，NNH 9）NMDA拮抗剂7个试验：美沙芬（PDN有效，NNT 2.5，PHN无效，NNH 8.8）美金刚（PDN、PHN、幻肢痛均无效）利鲁唑其它：大麻素4个试验（多发性硬化、臂丛损伤、慢性神经病 NNT 3.2）辣椒素11个试验（PHN有效 NNT 3.2，PDN疗效不确定）利多卡因胶或贴4个试验,An Evidence-Based Algorithm for the Treatment of Neuropathic Pain. MedGenMed. 2007 May 15;9(2):36.,非药理治疗（如理疗，心理治疗），某些情况下早期神经阻滞治疗（如复杂区域性疼痛）,如果为带状疱疹后神经痛或者局部神经病，