肠易激惹综合征IBS诊治进展

肠易激惹综合征(IBS)诊治进展北京大学人民医院,IBS 定义： 是一组以腹部不适或疼痛伴排便习惯改变和排便异常为特征的功能性肠病。,存在消化症状缺乏器质性疾病的证据两个概念: FGID同时存在动力和感觉异常与脑肠轴调节障碍相关FGID并不是一种单一疾病，而是以生物-社会-心理的综合模式引起发病,功能性胃肠疾病新概念(FGID),从单一疾病 生物心理社会模式 脑肠轴研究临床检测技术飞速发展: 改良胃肠动力检测法、恒压计的改进、脑功能影像学（PET）及标准化心理诊断法。,功能性胃肠疾病新概念(FGID),Available Brain Imaging Techniques,fMRIFunctional magnetic resonance imaging PETPositron emission tomography SPECTSingle photon emission computed tomography MEGMagnetoEncephaloGraphy CEPCortical evoked potential,The fMRI BOLD Technique,Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) contrast technique is based on detecting subtle changes in hemodynamic oxygenation rate (diamagnetic oxyhemoglobin paramagnetic deoxyhemoglobin)Change in magnetic susceptibility alters the local field distribution and pixel intensityPixel intensity is stored as a numeric value to create an imageA time course of gradient echo MRI images shows subtle changes in contrast in regions of altered oxygenation rate,time (minutes),0,5,10,15,20,25,% signal change in pixel intensity,0,5,10,15,20,25,stimulus,Average % change in baseline pixel image intensity for cortical regions responding to the stimulus,Two gradient echo images and the time course plot of the changes in magnetic field intensity in the selected pixel,功能性胃肠病（FGIDs）分类,D. 功能性腹痛,E. 胰管胆管功能紊乱,F. 肛门直肠功能紊乱,C. 肠道疾病,C1 肠易激综合征C2 功能性腹胀C3 功能性便秘C4 功能性腹泻C5 非特异性肠功能紊乱,. 食管疾病,B1 功能性消化不良B2 吞气症B3 功能性呕吐,B. 胃十二脂肠疾病,功能性胃肠病症状之间的交叉,胃肠动力疾病（DGIM ）,曼谷会议将胃肠动力病定义为神经控制障碍导致的胃肠运动（感觉）疾病。其临床表现为胃肠功能障碍伴有或不伴有器质性病变，诊断必需具备客观存在的胃肠运动异常（特异性或非特异性）。,胃肠动力疾病（DGIM ）,新概念： 神经控制障碍导致的胃肠运动（感觉）疾病.新认识： “神经胃肠病学”动力障碍病理机制 症状诊断 异常运动模式诊断,脊髓损伤、肿瘤 排便功能障碍,中枢神经系统（CNS） 先天性异常 假性肠梗阻，GERD,便秘 脑血管意外等 咽下困难,心理动力性疾病 抑郁症 食管蠕动，小肠传输，便秘 焦虑症 食管痉挛，高幅蠕动等 应激等 便频、胃排空延迟,损伤部位 动力障碍,自主神经系统 肠神经系统（运动神经） 贲门失弛缓症 胃肠蠕动减弱或消失 假性肠梗阻等 括约肌张力或消失 肠神经系统（感觉神经） 敏感性增高、异常收缩、感觉过敏 副交感神经（迷走盆底神经） 胃容受性、胃排空、排便异常 交感神经（脊髓传入） 肠肠反射、排便紊乱,胃肠动力疾病的神经病理学分类,副交感神经 交感神经 ENS 效应器 运动N元 感觉N元 脑肠肽 肌间N丛 神经递质 粘膜下N丛,神经胃肠病学与胃肠动力疾病,CN,胃肠运动感觉,脊髓,神经胃肠病学概念的更新反映了胃肠运动的复杂神经调控系统,神经胃肠病学模式图,功能性胃肠病与胃肠动力疾病的区别,个体化及对症治疗,促动力治疗及治疗原发病,与肠道动力感觉异常有关的功能性疾病包括排便习惯改变（腹泻/便秘）、粪便性状异常（稀便、粘液便/硬结便）、腹痛及腹胀等临床表现的症侯群持续存在或间歇发作无器质性疾病（形态学、细菌学及生化代谢等异常）证据。,功能性胃肠病的代表疾病：肠易激综合征,人群多发病、常见病，患病率仅次于感冒。西方国家统计，门诊患者每千人中占10.6人人群总体患病率为5-25%我国IBS流行病学报告: 符合Manning标准IBS检出率为7.01% 符合罗马标准IBS检出率为0.82% 男女比为1:1.3 2.6 多见于18 40岁 脑力劳动者患病率高于其他职业 城市人群患病率高于郊区临床实践估计，IBS患者占消化门诊量的1/41/3,功能性胃肠道疾病病理生理分布模型 2000 ，AgreusChin J Epidemical, 2000;21(1):26-29.,IBS流行病学,IBS ：一个全球性问题,日本 25%,中国 23%,新加坡 4%,新西兰 17%,澳大利亚 12%,瑞典 13%,丹麦 15%,荷兰 9%,英国 22%,尼日利亚 30%,秘鲁 18%,美国 15%,功能性胃肠道疾病病理生理分布模型 2000 ，Agreus,就诊次数比正常人高 63%每年的病假天数比正常人多 (平均为5.5天：3.1)进行腹部手术人数比正常人多32%（胆囊手术率是正常人的2-3倍）是即感冒之后的第二大的常见疾病美国每年500万人因IBS就诊，花费为80亿USD法国IBS患者每年直接医疗费756欧元=II型糖尿病花费,欧美8国3594名IBS患者和4720名正常人的调查问卷分析。2001,IBS的危害,IBS(n=877)美国一般人群 (n=2474)GERD(n=516)糖尿病患者 (n=541),SF-36 刻度积分,IBS 组与其它组比较 p50,67,（%）,头痛,排尿困难,腰背痛,食管症状,50,袁耀宗（2002）：肠易激综合征 上海科学技术出版社。,IBS 分型,腹泻型(D-IBS)：以腹泻为主便秘型(C-IBS)：以便秘为主交替型(A-IBS)：腹泻、便秘交替出现,IBS病人器质性疾病的发病率,肠易激综合征的发病机制,IBS 是一种多因素影响的疾病状态,动力因素,社会心理因素,内脏感觉因素,IBS,内脏敏感性增加动力异常分泌异常,腹痛,腹胀,大便习惯改变 (便秘和腹泻),按照病理生理机制定义 IBS,5-HT介导内脏敏感性及肠动力,脑-肠轴的作用,内脏痛觉过敏,动力失调,精神失常,纤维素缺乏,1,9,5,0,1,9,6,0,1,9,7,0,1,9,8,0,1,9,9,0,2,0,0,0,IBS 病理生理机制,运动功能障碍：感觉功能障碍：胃肠激素（如：5-HT）的作用心理社会因素其他机制： 脊髓神经信息处理过程变化 炎症 肠道顺应性损伤,IBS 病理生理机制：运动功能障碍假说,胃肠动力学异常,结肠对食物的时相反应延长、增强结肠运动呈现不协调的异常状态集团性收缩的发生率增加集团性收缩和强烈长时收缩与疼痛的发生有关,Houghton LA. Ballieres Clin Gastroenterol. 1999,IBS中改变的肠动力,低动力,肠运动,高动力,便秘型IBS,腹泻型IBS,便秘,腹泻,IBS患者乙状结肠痉挛与袋状收缩过强,胃肠动力学 荷兰 Smout, Akkermans,健康人的乙状结肠压力图(同步、各部分压力一致),胃肠动力学 荷兰 Smout, Akkermans,IBS患者的乙状结肠压力图(非同步、压力波幅升高),胃肠动力学 荷兰 Smout, Akkermans,结肠无力患者的乙状结肠压力图,胃肠动力学 荷兰 Smout, Akkermans,结肠无力患者结肠钡灌相,胃肠动力学 荷兰 Smout, Akkermans,健康人及IBS的胃结肠反射(患者胃结肠反射推迟出现但持续较长),胃肠动力学 荷兰 Smout, Akkermans,IBS 病理生理机制：感觉功能障碍假说,内脏感觉异常,对结肠气囊扩张诱导的疼痛更为敏感全胃肠道平均感受阈及痛阈均低需要排气的感受阈低而且排便急迫感更为显著90IBS 患者显示至少有一个位点痛觉过敏,Houghton LA. Ballieres Clin Gastroenterol. 1999,报告疼痛的患者比例,IBS乙状结肠气囊体积(ml),IBS的病理发生机制:内脏高敏感性,改变了的知觉,异常的平滑肌活动,异常的中枢神经感觉过程,异常的胃肠机械性感受器感觉,异常的中枢神经运动控制,心理社会因素与IBS,心理社会关键因素,生活应激,心理状态,对应能力,社会支持,IBS 临床表现及结局,袁耀宗（2002），肠易激综合征：P5051，上海科学技术出版社,肠道顺应性异常,IBS 发病机制小结,心理社会因素,脊髓信息处理异常,腹痛、腹胀、排便习惯改变,内脏感觉异常,肠道动力异常,炎症,其他因素,Houghton LA. Ballieres Clin Gastroenterol. 1999Collis SM, et al. Ballieres Clin Gastroenterol. 1999 袁耀宗（2002），肠易激综合征：P848，上海科学技术出版社,IBS 诊断标准,Manning 标准症状Kruis 方法症状 + “简单实验室检查”Rome 定义:一群专家的共识:Rome IRome II,标准:,腹痛时伴大便次数增多,排便后腹痛减轻;腹 痛发作时大便变稀,明显腹胀。,症状积分系统,为简化的诊断,等设计了针对患者的临床症状(腹痛、腹胀、排便异常、便秘腹泻交替为主)的积分系统、该系统还将患者的病程及实验室检查结果(阴性)列入参考。 研究发现积分系统在诊断和排除器质性肠病方面与标准有等同的效力。,国外最常用哪种诊断标准？,Rome 临床试验研究者 Manning 专科医生 A B C 全科医生,IBS诊断标准IBS Rome ( 1986. 12届国际会议 ) 症状持续或反复发作至少3个月伴腹痛或腹部不适 （1） 排便后消失，和/或 （2） 合并有大便次数的改变，和/或 （3） 合并有大便质地的改变及 排便异常至少在1/4的发作天数内有下述症状2项或2项以上者 （1） 排便次数改变（此处指每日解便多于3次或每周少于3次 （2） 大便性状改变（块状/硬结或松散状/水样大便） （3） 排便情况改变（费力、急促或排便不尽感） （4） 排粘液便 （5） 饱满或腹胀 X线钡剂灌肠检查或肠镜检查无器质性病变,IBS诊断标准IBS Rome ( 1999 ) 症状持续或反复发作在过去12个月内至少存在12周 （不一定连续） 腹痛或腹部不适同时伴以下3条中2条者 （1） 便后消失，和/或 （2） 合并有大便次数的改变，和/或 （3） 合并有大便质地的改变及 排便异常至少在1/4的发作天数内有下述症状2项或2项以上者 （1） 排便次数改变（此处指每日解便多于3次或每周少于3次 （2）大便性状改变（块状/硬结或松散状/水样大便） （3）排便情况改变（费力、急促或排便不尽感） （4）排粘液便 （5）饱满或腹胀 X线钡剂灌肠检查或肠镜检查无器质性病变,不同的诊断标准产生不同的发病率!,Hungin et al, APT 2003,进一步探究,确定主要症状: 便秘型肠易激综合征的主要症状 :,A - 腹痛/腹部不适 B - 腹胀C - 便秘,如果一个症状存在，询问其它症状和既往史,报警症状：发热，体重减轻，直肠出血，血便， 潜血便和贫血等注意患者症状出现的年龄和持续的时间,3. 排除报警症状,欧洲推荐的三步诊断法,腹痛/腹部不适、腹胀伴有排便习惯改变,40 岁, 或无报警症状,检查,阴性,治疗，随访,器质性疾病,治疗,报警症状：发热、体重下降、便血或黑粪、贫血、腹部包块以及其它不能用功能 性疾病解释的症状和体征。,中国肠易激综合征诊治共识,31.21,34.56,3.35,0,5,10,15,20,25,30,35,平均发病年龄,平均确诊时年龄,平均确诊所需时间,平均时间,*Based on Landmark Study in US; n=1,014,年,IBS患者出现症状到确诊之间的时间*,鉴别诊断乳糖吸收不良膳食引起的小肠细菌繁殖所致腹泻和肠胀气肠寄生物和梭菌层所致腹泻消化道肿瘤肠道炎症结肠无力或骨盆底肌肉失调症所致便秘,伴有便秘腹泻腹痛的最常见及需要与IBS鉴别的疾病,胃肠动力学 荷兰 Smout, Akkermans,C-IBS与FC比较C-IBS与FC不同之处 腹部症状 排便异常 腹痛 腹部不适 便秘 腹泻 便秘与腹泻交替 C-IBS + + + + 以便秘为主 FC + + ,从循证医学的角度看肠易激综合征的治疗,的治疗迄今无重大突破性进展,目前尚无一种方法或药物有肯定的疗效。且病因、病理生理、自然史和临床表现因人而异。故应以个体化治疗为原则,采用因人、因时的综合性治疗措施。对于轻度,建立良好的医患关系,对消除应激十分重要。,IBS治疗现状及难度,IBS药物治疗的目标,缓解消化系统症状 C-IBS D-IBS A-IBS缓解焦虑症状,目前确定对IBS有效的药物,三环类抗抑郁药（低剂量）洛哌丁胺（腹泻型）阿洛司琼（对腹泻型效果明显，目前因为副作用，被禁止使用但可能在一定限度内再次使用）5-HT4受体激动剂,Irritable bowel syndrome: a little understood organic bowel disease?The lancet 2002;360:555-64,疗效不能确定的药物,抗副交感神经药/止痉药（镇痛）选择性5-HT重摄取抑制剂胆盐分离剂（腹泻）渗透性及兴奋性轻泻剂（便秘）前列腺素E类似物（misoprostil:便秘）促性腺激素释放激素类似物（亮丙瑞林）生长抑素类似物中草药肾上腺激动剂（可乐定）,Irritable bowel syndrome: a little understood organic bowel disease?The lancet 2002;360:555-64,可能无效的药物,多潘立酮抗焦虑药苯妥英钠（抗癫痫）- 受体阻断剂,Irritable bowel syndrome: a little understood organic bowel disease?The lancet 2002;360:555-64,IBS治疗现状,解痉剂：平滑肌松弛剂，抗胆碱能药物，钙通道阻滞剂高膳食纤维：碳水化合物（纤维素、果胶）和木素益生菌制剂缓泻药：渗透性缓泻剂（镁乳、乳果糖和聚乙二醇）止泻药：人工合成外周阿片肽受体激动剂5-HT3受体拮抗剂：阿洛司琼，西兰司琼，昂丹司琼等5-HT4受体激动剂：苯甲酰胺类，吲哚烷基胺类（替加色罗）,IBS的药物治疗,缓泻药止泻药益生菌制剂解痉药5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,缓泻药治疗C-IBS,渗透性缓泻剂（镁乳、乳果糖和聚乙二醇）用于治疗饮食调节无效的C-IBS不良反应: 腹痛或腹胀加重，需调节剂量评价：一项系统性评价中，3/13项C-IBS有RCT，但改善有限，宜继续证实*刺激性泻剂由于能引起痉挛性腹痛，临床应用不满意,*Jailwala J, Imperiale TF, Kroenke K. Ann Intern Med, 2000, 133(2): 136-147,一项100例连续就诊IBS者，接受麸质饮食后55排便异常、腹胀和腹痛症状加重 仅10报告症状改善高膳食纤维，20-30g日缩短结肠传输时间用于治疗C-IBS有腹胀等不良反应不宜常规用于所有IBS患者Francis CY, Whorwell PJ. Lancet 1994, 344(8914): 39-40,膨胀剂-临床研究证据,IBS的药物治疗,缓泻药止泻药益生菌制剂解痉药5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,止泻药治疗D-IBS,通过血脑屏障的药物 复方苯乙哌啶（diphenoxylate）不通过血脑屏障的药物 洛哌丁胺（loparamide）,止泻药用于治疗D-IBS,洛哌丁胺（loparamide）为人工合成外周阿片肽受体激动剂抑制肠壁环肌和纵肌的收缩，增强肠道水份和离子吸收，增强肛门括约肌静息压减慢胃肠传输时间复方苯乙哌啶（diphenoxylate）含有苯乙哌啶和阿托品中枢和抗胆碱能副反应高于洛哌丁胺,IBS的药物治疗,缓泻药止泻药益生菌制剂解痉药5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,益生菌制剂治疗D-IBS,IBS有结肠发酵和产气，肠道细菌异常滋生数项小样本研究：应用益生菌制剂可能对IBS的治疗有益。,IBS肠道微生物是否存在异常尚未肯定，近来一些研究提示肠道微生态可能因肠道运动增强、电解质的分泌丢失，肠道内容物营养成分的变化等而改变。 因此某些情况下腹泻型IBS应用微生态制剂可能缓解其腹泻症状。 但对于其它亚型IBS是否有效尚需临床观察验证。,IBS的药物治疗,缓泻药止泻药益生菌制剂解痉药5-HT3受体拮抗剂5-HT4受体激动剂,解痉药物分类与共性,按作用机制平滑肌松弛剂抗胆碱能药物钙通道阻滞剂,多数药物具多重药理作用针对肠道刺激的高反应抑制平滑肌收缩缓解腹痛为主的症状,解痉药物-平滑肌松弛剂,罂粟碱类药物 罂粟碱 papaverine， 双环维林 dicyclomine， 美贝维林 mebeverine 作用于平滑肌细胞和某些肠道兴奋神经元 抑制兴奋性神经递质的释放，双环维林、美贝维林 亦有部分抗毒蕈碱能活性,外周阿片肽、和受体激动剂曲美布汀 trimebutine 通过阿片肽受体促进小肠运动，抑制结肠运动,抗胆碱能-毒蕈碱能药物,scopolamine(东莨菪碱)，cimetropium bromide 具有抗毒蕈碱能活性的四价铵衍生物亦能间接引起胃肠道平滑肌松弛,钙通道阻滞剂,肠道选择性钙通道阻滞剂，为四价铵衍生物匹维溴铵(pinaverium bromide)作用于结肠钙离子通道，阻滞电压依赖性钙离子通道，减少峰电位频率，使平滑肌松弛，降低结肠和乙状结肠运动奥替溴铵(octilium bromide)的药理作用与之相似主要用于缓解IBS腹痛症状，对便秘和腹泻的作