成人斯蒂尔病的诊治策略

成人斯蒂尔病的诊治策略,高明利,辽宁中医药大学附属医院辽宁省中医院,患者姜某，男，46岁2012-12-26于我院住院症见：肢节窜痛，晨起僵硬。下午至次日晨起发热，最高达39.5 ，一般状态比较逍遥。双胁下疼痛，咳嗽时加重。肛周有破溃未愈合。,回顾病史：7年前无明显诱因出现四肢关节窜痛、发热、咽痛，于我院查：血清铁蛋白1500及血白细胞1.5*109升高，类风湿因子阴性，ANA阴性，排除感染、及肿瘤，诊断为“成人斯蒂尔病”，予强的松片50mg日一次口服抑制免疫，病情改善，逐渐减量，每于春天病情反复，2007年于我院就诊，予益赛普注射液25mg周二次皮注抑制免疫，停用激素，病情改善，逐渐加大用药间隔，1周前每3个月用一次。1周前无明显诱因出现四肢关节窜痛，下午至晨起发热，最高38.5 ，皮注益赛普未见改善，入院当天第二次皮注益赛普。,既往史：2型糖尿病、高血压病、骨质疏松症、血脂异常症 。患肛周脓肿，目前因血糖高，未口服激素，疮口不愈合。药物过敏史：青霉素及头孢慢性过敏。,诊断：风湿热？肺内感染？病毒感染？肛周脓肿？,5天前于当地化验：血常规 血红蛋白 164g/L 血小板 78*109/L肝功能 谷丙 76 U/L 谷草 67U/L 总胆红素24.6mmol/L 直接胆红素 8.1mmol/L 间接胆红素 16.5mmol/L 总胆汁酸 102.8mmol/L,2012-12-26入院急检血常规 白细胞计数 3.38*109/L嗜酸性粒细胞计数 0.02*109/L 嗜碱细胞百分比 0.5% 血红蛋白 151g/L 血小板计数 64*109/L,予0.9%氯化钠注射液250ml穿心莲内酯注射液10ml日一次静点清热解毒,2012-12-27肝肾功能 前白蛋白 13（mg/dl），总胆红素 28.50(umol/L)，直接胆红素 8.70(umol/L)，间接胆红素 19.80(umol/L)，谷丙转氨酶 88（U/L），谷草转氨酶 75（U/L）类风湿检测 阴性血沉 4mm/hC反应蛋白(CRP)：15.6（mg/L）血清铁蛋白 2000ng/mL抗核抗体谱、自免肝基本检测及特异抗体检测均阴性尿常规 尿胆原+ 酮体2+ 尿蛋白弱阳性便常规 阴性,2012-12-27甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153、CA199检查未见异常人类免疫缺陷病毒抗体（HIV）阴性。糖化血红蛋白 8.9%甲乙丙戊肝炎 均阴性血脂 甘油三酯 3.61（mmol/L）高密度脂蛋白 0.53（mmol/L）载脂蛋白A1 0.85（g/L）磷 0.69（mmol/L）肝胆胰脾彩超：轻度脂肪肝，胆囊多发结石。脾大肺CT：肺内少许炎症，肺内陈旧性病变,2012-12-28自觉静点穿心莲内酯不适，予停止静点。复查血常规 白细胞计数 3.43*109/L 淋巴细胞百分比 18.8% 嗜碱细胞百分比 0.3% 大未染色细胞比率 7.0% 红细胞压积 39.10% 平均血红蛋白浓度 368g/L 血小板计数 59*109/L血常规异形白细胞 未见幼稚细胞肛周病变予彩超检查后，请示肛肠科医生，除外感染。,入院诊断：中医诊断：痹证 风湿热痹 西医诊断：成人斯蒂尔病 2型糖尿病 高血压病3级（高危） 骨质疏松症 血脂异常症,2012-12-30患者肢节窜痛、发热、血两系减低，经患者同意后，予0.9%氯化钠注射液100ml甲强龙注射液240mg日一次靜点控制病情（三天后减量为120mg，再三天后改为甲泼尼龙片40mg日一次口服）。0.9%氯化钠注射液100ml泮托拉唑钠注射液80mg日一次靜点护胃。下午之后再无发热。血白细胞低，予芪胶升白胶囊2.0日三次口服升白细胞。予碳酸钙片0.6日一次口服，阿法骨化醇丸1g日一次口服补钙。予利塞膦酸钠片5mg日一次口服抗骨质疏松。,2012-12-30血糖高，遵内分泌科会诊意见，予调整胰岛素诺和灵50R早26u晚20u日二次皮注降糖。,2012-12-30凝血四项 PT活动度 158.60% 纤维蛋白原 1.705g/LC肽：（C-P）3.68ng/ml （C-P(1h)）4.31（ng/ml） （C-P(2h)）5.18（ng/ml）余正常范围抗心磷脂抗体IgM（ACA(IgM)）阴性血常规 白细胞计数 7.60109/L 血红蛋白 130g/L 血小板计数 89109/L,2013-01-09 患者肢节窜痛消失，无发热。双胁下疼痛，咳嗽时加重消失。饮食、睡眠及二便无异常。体温36.4 舌红，苔黄，脉弦滑。心肺查体未见明显异常。甲泼尼龙片目前32mg日一次口服。,2013-01-09 化验回报：血常规 白细胞计数 11.53109/L中性粒细胞百分比 80.4%淋巴细胞百分比 11.8%肝肾功能 总蛋白 63.50g/L谷丙转氨酶 79U/L出凝血时 PT活动度 162.20%活化部分凝血活酶时间 22.10S 凝血酶时间 21.90S 纤维蛋白原 1.401g/L尿便常规 无异常,2013-01-10 患者关节无明显疼痛，无发热，予恩利50mg，加入灭菌注射用水2ml中周一次皮下注射控制病情。回访至今，病情无反复。,概 述,斯蒂尔病本是指系统型起病的幼年型慢性关节病，由于相似疾病也可发生于成年，称为成人斯蒂尔病（adult onset stills disease,AOSD）。成人斯蒂尔病是一种病因不明的以高热、一过性皮疹、关节炎（痛）和白细胞升高为主要表现的综合征。本病作为一种独立的疾病，已得到广泛的承认。,概 述,男性组患者在夏季住院的比例多于女性组，在冬季少于女性。女性组以皮疹为首发症状，男性组患者以发热为首发症状，男性组咽痛、肌痛、肝大者多于女性组。女性组ESR、CRP升高程度较男性组高(P0.05)。,发病原因,发病机制不明，一般认为与感染、遗传、免疫异常有关。,1.感染,多数患者发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎牙龈炎，化验检查血清抗O升高，部分患者咽试子培养有链球菌生长，将其制备成自身疫苗注射后病情缓解提示成人斯蒂尔病与链球菌感染有关。另外，在部分患者血清中发现抗肠耶耳森菌抗体、抗风疹病毒抗体及抗腮腺炎病毒抗体，还有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫复合物,故有人认为成人斯蒂尔病的发病与感染有一定关系。但除咽试子培养外，在其他病变组织中从未分离出细菌和病毒，故尚不能确定感染在发病中的作用。,1.感染,2.遗传,据报道成人斯蒂尔病与人类白细胞抗原中类抗原和类抗原有关，包括HLAB8、Bw35、B44DR4、DR5和DR7等，提示本病与遗传有关.但上述HLA阳性位点与临床表现、诊断及治疗药物的作用均未发现明显的相关性对支持临床诊断无特殊意义。,3.免疫异常,患者血液中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1白细胞介素-2白细胞介素-2受体及白细胞介素-6水平升高。T辅助细胞减少T抑制细胞增高及T淋巴细胞总数减少。疾病活动时，T细胞受体-表型阳性的T淋巴细胞（TCR-gammadeltaTcells）升高并与血清铁蛋白和C-反应蛋白密切相关T细胞受体-表型阳性的T淋巴细胞是一种新发现的T细胞亚群，具有分泌多种细胞因子的功能和细胞毒活性。疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等。血清总补体C3和C4可减低。循环免疫复合物升高在疾病活动时，血清中免疫球蛋白升高，并出现高球蛋白血症。妊娠和使用雌激素可能具有诱导本病发生的作用。,诊断思路,一、病史要点二、查体要点三、辅助检查四、诊断标准五、诊断流程六、鉴别诊断,一、病史要点,发热 （98100%）是本病最常见最早出现的症状。突然高热，一天12个高峰，体温39，常在午后、傍晚达高峰。体温持续34h后无需处理自行出汗，次日晨体温降至正常。开始中低热，24周后出现高热。,体温不规则：在全天任何时候都可出现高热热型：驰张热多见，不规则热、稽留热热程：数天数年，反复发作，发热时皮疹、咽痛、肌肉关节疼痛症状加重，热退后皮疹隐退，咽痛、肌肉关节疼痛可减轻。逍遥热：虽长期发热，但一般状态良好，无明显中毒症状。,皮疹 （85%）是本病的另一主要表现。 橘红色斑疹或斑丘疹，压之退色，不隆起或微隆起，D=25mm 。 “昼隐夜现”：皮疹随傍晚发热时出现，清晨热退后消失，也被称为“消散性皮疹”。 分布：颈部、躯干、四肢近端。 koebner现象：约见于1/3的患者，指由于搔抓或摩擦等机械刺激或热水浴等使相应部位皮肤呈弥漫红斑并可有轻度瘙痒。,关节及肌肉症状： 几乎100% 患者有关节痛，90%的患者出现关节炎。早期受累关节少，以后可增多。膝、腕关节最常受累，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。反复发作数年后，42% 出现非侵袭性关节强直特征之一。发热时出现肌肉酸痛，多无肌酶升高。,咽痛： 50% 多于早期出现，是AOSD活动的先兆。发热时出现，检查：咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗生素无效。淋巴结肿大：44%81% 早期可见全身浅表的淋巴结肿大，对称，质软，轻压痛。肝脾肿大：肝轻中度肿大，质软。丙氨酸转移酶升高，黄疸，症状缓解后肝脏可恢复正常。脾脏轻中度肿大，质软，边缘光滑，病情缓解后可恢复。,心脏损害：心包病变多见，多有心悸，胸闷，心律失常，心包积液等。肺和胸膜：肺炎，非化脓性胸膜炎，胸腔积液，胸膜肥厚。消化系统：1218% 腹痛（少数似急腹症），可能与腹膜炎、功能性肠梗阻或肠系膜淋巴结炎有关。多有全腹不适，腹泻，恶心，呕吐。神经系统：较少见，脑及周围神经炎。头痛，呕吐，癫痫。脑脊液检查多正常。,二、查体要点,皮疹：注意观察皮疹的部位、形态、边缘清楚否、有否高出皮面、压之有无退色，有无瘙痒痕。关节检查：注意检查关节的外形、有无肿胀、是否对称、累计的部位、程度、关节的活动度。淋巴结检查：注意全身重大的淋巴结的部位、数目、大小、活动度、有无压痛、瘘管形成等。,三、辅助检查,血常规：90% 患者外周血白细胞总数增高。一般在（1020）109/L之间，有时高达50109/L，呈类白血病反应。以中性粒细胞升高为主。50%患者PLT300109/L，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。疾病稳定后可恢复正常。,急性时相反应指标：几乎100% 的患者ESR和CRP增快，补体正常或升高。生化检查：肝酶轻度升高，80% 可逆，平均恢复期为18天。细菌学检查：为与感染性疾病相鉴别，需行3次血培养，AOSD患者培养为阴性。免疫学检查：RF和ANA阴性，少数病人可低滴度,特异性检查：血清铁蛋白（serum ferritin , SF）升高，超过正常值5倍以上应考虑本病，约50% 的病人可超过10倍以上，而糖基化铁蛋白对于成人Still病诊断更为特异。SF 不仅有助于本病的诊断，对疾病的活动和疗效的判断均有意义。,滑液和浆膜积液检查：白细胞升高，呈炎性改变，以 NE 为主。放射学检查：在关节炎患者的X线可见关节周围软组织肿胀，关节骨端骨质疏松。随病情的进展，关节软骨可破坏，关节间隙变窄，以腕关节常见。最终关节僵直、畸形。,骨髓检查：粒细胞增生活跃，核左移。常被提示为“感染性骨髓相”。骨髓造血组织造血活跃，可有反应性组织细胞增多，反应性噬血细胞增多，反应性浆细胞增多等表现。病理检查：多无特异性。可用于排除其他疾病。皮肤病理表现：表皮血管周围轻度炎性浸润 。直接免疫荧光多为阴性，皮肤活检用以排除血管炎、Sweet 综合征或Schnitzler 综合征等疾病。淋巴结活检用以排除淋巴瘤。,四、诊断标准,AOSD无特异性诊断方法，至今仍未有公认的统一标准。目前推荐应用美国Cush标准和日本标准。如下：,美国Cush标准,必备条件：发热39；关节痛或关节炎；类风湿因子180；抗核抗体1100。另需具备下列任何2项：血白细胞计数15109/L；皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴结肿大。,日本诊断标准,主要条件：发热39并持续l周以上；关节痛持续2周以上；典型皮疹；血白细胞计数15109/L。次要条件：咽痛；淋巴结和(或)脾肿大；肝功能异常；类风湿因子和抗核抗体阴性。需排除感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件(至少含2项主要条件)，可作出诊断。,五、诊断流程,感染性疾病,六、鉴别诊断,感染性疾病 败血症 、组织器官的脓肿和某些病毒感染：驰张热，寒战，出血性皮疹，关节炎单发，不对称性，感染中毒症状明显，血、骨髓培养阳性，抗生素有效。血液系统肿瘤 ：如淋巴瘤，恶性组织细胞病，淋巴结或皮肤活检，骨髓穿刺可鉴别。结缔组织病 ：如 RA、SLE、SS等自身抗体可以鉴别。,治疗措施,中医治法1：一般根据本病的临床表现特点，分为发热期和恢复期两期，发热期以湿热痹阻证、气营两燔证和寒热错杂证多见，恢复期则以阴虚血瘀证多见，本病治疗宜辨证论治，分期制宜。,1 唐先平中国中医药报,1湿热痹阻证,多见于疾病的发热期。临床表现：发热，日晡热甚，口苦，饮食无味，纳呆或有恶心，泛泛欲吐，关节肿痛以下肢为重，全身困乏无力，下肢沉重酸胀，浮肿或关节积液，舌苔黄腻，脉象滑数。治法：清热利湿，祛风活血通络。方药：四妙丸加味。用法：水煎服,苍术12g 黄柏12g 薏苡仁30g 川牛膝20g 秦艽15g 泽泻20g 青蒿15g 车前子20g 穿山龙20g 萆薢15g 木瓜20g 紫草10g 栀子10g 生甘草6g加减：若湿重于热，应重用方中苍术、薏苡仁、泽泻、萆薢以祛其湿；若热重于湿，应重用方中黄柏、秦艽、青蒿、紫草、栀子以清热凉血解毒；另外伍以穿山龙、川牛膝活血通络。如证见关节明显红肿热痛、甚或浑身壮热，当须酌增清热解毒药如金银花、蒲公英、板蓝根、苦参等。,2气营两燔证,多见于疾病的发热期。临床表现：高热持续不退，口干渴较甚，咽痛甚吞咽困难，汗出，烦躁不安，关节疼痛较剧，身体多发红色皮疹，溲黄，便干，舌质红或绛，苔黄燥少津，脉洪数。治法：清营凉血解毒。方药：白虎汤合清营汤加减。用法：水煎服。,生石膏40g(先煎) 知 母15g 生 地15g 玄 参15g 羚角粉0.6g（冲服）丹 皮10g 赤 芍10g 丹 参10g 穿山龙20g 连 翘15g 竹 叶10g 秦 艽15g 金银花30g 生甘草6g加减：口渴甚剧者加天花粉、麦冬、石斛。咽痛明显者加牛蒡子、辛夷、黄芩。大便硬结难下加大黄、蒲公英。关节痛甚者加徐长卿。烦躁不安者加栀子、淡豆豉。,3寒热错杂证,多见于疾病的发热期。临床表现：发热，关节灼痛，或有红肿，形寒、肢凉，怕风怕冷，阴雨天疼痛加重，得温则舒，舌质红、苔白，脉象弦细或数。治法：祛风散寒 清热化湿。方药：桂枝芍药知母汤加减。用法：水煎服,麻 黄6g 桂 枝12g 赤 芍15g 白 芍15g 知 母15g 丹 皮20g 白 术12g 防 风10g 秦 艽15g巴戟天10g 穿山龙20g 老鸛草20g 生甘草6g 加减：关节红肿热痛明显酌加忍冬藤、蒲公英以清热解毒；如怕风怕冷明显者，酌加生黄芪、羌活以益气固表散寒。,4阴虚血瘀证,多见于疾病的恢复期。临床表现：热势减缓但低热持续不退，五心烦热，两颧潮红，盗汗，身疲乏力，皮疹隐隐未净，腹中隐痛夜间尤甚，关节痠痛而胀，口干溲赤，舌质嫩红或兼瘀斑，苔薄白或薄黄而干，脉细微数。治法：养阴退热，活血化瘀通络。方药：增液汤合青蒿鳖甲汤加减。用法：水煎服,玄 参15g 生 地15g 麦 冬10g 炙鳖甲15g(先煎) 知 母10g 丹 皮10g 青 蒿15g 地骨皮10g 秦 艽15g 赤 芍15g 穿山龙20g 生甘草6g加减：虚热骨蒸者加银柴胡。身疲乏力明显者加太子参、黄芪。口干渴者加天花粉、沙参。关节痛症状明显者加徐长卿。,运用具有类激素作用的对药：临床用药主张辨证辨病相结合，在分证论治的基础上，加用具有类激素作用的植物药治疗，并形成了独具特色的固定药对。如穿山龙与萆薢、穿山龙与知母、知母与秦艽、穿山龙与徐长卿等。,1、穿山龙与萆薢,穿山龙：味苦，微寒。入肝、肺经。祛风除湿，活血通络，并清肺化痰，凉血消痈。萆薢：性味苦平。入肾、胃经。利湿祛浊、祛风除痹，两药配伍共同起到祛风除湿、祛瘀通络。临床常用于湿热痰瘀痹阻经络引起的关节疼痛，特别是对缓解晨僵有良效。,现代药理研究表明：穿山龙主要成分为薯蓣皂甙等多种甾体皂甙，在体内有类似甾体激素样的作用，水煎剂对细胞免疫和体液免疫均有免疫作用，而对巨噬细胞吞噬功能有增强作用，对金黄色葡萄菌等多种球菌及流感病毒等有抑制作用。萆薢含薯蓣皂甙等多种甾体皂甙，在体内亦有类似甾体激素样的作用。穿山龙与萆薢配伍不仅能增强祛风除湿、祛瘀通络的作用，而且还能还因具有类激素样作用而发挥免疫抑制之功，对风湿免疫性疾病如成人斯蒂尔病发挥针对性治疗作用。,2、知母与穿山龙,知母：味苦甘，性寒。归肺、胃、肾经。具有清热泻火、生津润燥的功效。与穿山龙配伍共同起到祛风除湿、清热泻火、凉血活血通络作用。,临床研究证明：知母根茎含多种知母皂甙（甾体皂甙）、知母多糖等，动物实验证实知母浸膏有防止和治疗大肠杆菌所致高热的作用。知母皂甙口服液口服，治疗原发性肾病综合征，能明显减轻糖皮质激素所产生的副作用。穿山龙与知母配伍不仅能增强祛风除湿、清热泻火、凉血活血通络的作用，而且还能还因具有退热及类激素样作用，对成人斯蒂尔病的发热、关节痛、皮疹可发挥良好的治疗作用。,3、巴戟天与知母,巴戟天：味辛甘，微温。归肝、肾经。具有补肾助阳、祛风除湿的功效。与知母相伍为用，辛开苦降，寒温并用，既能祛风散寒除湿，又能清热泻火，生津润燥，治疗外寒内热、寒热错杂之证。,现代药理研究示：巴戟天主要成分为糖类、黄酮、氨基酸等，其乙醇提取物及水煎剂有明显的促肾上腺皮质激素样作用。知母与巴戟天配伍，共同发挥类激素作用及退热作用，对成人斯蒂尔病的发热，关节痛，皮疹可发挥良好的治疗作用。,4、秦艽与知母,秦艽：性味苦辛，微寒。归胃、肝、胆经。祛风除湿、退虚热。与知母相伍为用，辛开苦降，共奏祛风除湿、滋阴清热之功。,现代药理研究示：秦艽主要成分秦艽生物碱甲具有退热、镇静、镇痛、抗炎和抗过敏作用，其抗炎作用是通过中枢神经激动垂体，促进肾上腺皮质激素而实现的。秦艽与知母配伍，共同发挥类激素作用及退热作用，对成人斯蒂尔病的发热、关节痛、皮疹可发挥良好的治疗作用，尤其对长期应用激素需要逐渐撤减激素者，可以减少激素的撤减反应，帮助患者平稳撤减激素。,西医治法一般治疗 ：卧床休息 发热时注意补充水分，给予易消化并富有蛋白质、糖和维生素的饮食。,药物治疗：本病尚无根治方法，但如能及早诊断，合理治疗可以控制发作，防止复发。常用的药物有非甾类抗炎药（NSAIDS）、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDS）等。,1、非甾类抗炎药（NSAIDs）：,急性发热炎症期：首先使用NSAIDs，一般需用较大剂量，病情缓解后应继续使用13个月，再逐渐减量。定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应。成人斯蒂尔病患者约有1/4左右经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。,2、糖皮质激素,单用NSAIDs无效，症状控制不好，减量复发，有系统损害、病情较重者应使用糖皮质激素。泼尼松0.51mg/kg/d。待症状控制、病情稳定1个月以后可逐渐减量，然后以最小有效量维持。病情严重