国家新版药品GMP修订的经济影响评估研究

摘要为提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平，确保公众用药安全有效，国家食品药品监督管理局组织有关专家，在总结经验教训、充分调研的基础上，起草了药品生产质量管理规范 （专家修订稿） 。为使药品 GMP 标准的修订更加科学和充分，使修订的药品 GMP 标准既符合我国国情，能够进一步提升我国制药工业水平，又与药品 GMP 国际化发展需要相适应，对药品生产质量管理规范 （专家修订稿）进行小范围的调研分析，评价药品 GMP 修订稿将对企业产生的影响，了解企业面临的实际困难并对今后的颁布、实施提出具体建议。关键词：药品生产质量管理规范；评估论证；实施；建议Assessment Study on Economy Impacts of the New Revised Good Manufacturing Practice for PharmaceuticalsAbstractIn order to improve production and quality control standards of the pharmaceutical manufacturers, and to ensure the safety and efficacy of drugs, the State Food and Drug Administration (SFDA) has organized an expert panel to amend the existing good manufacturing practice for pharmaceuticals (GMP). Based on a comprehensive assessment of lessons learned from the current GMP practice, the panel has drafted a new guideline for GMP (expert version). To ensure the new GMP guideline is science-based, comprehensive, and consistent with our present conditions, as well as to help guide Chinese pharmaceutical industry step to a higher level, we have done some small-scale survey to understand the difficulties faced by the manufacturers and potential challenges in implementing the new guidelines. This thesis summarized and analyzed the findings of the survey, and put forward proposals for the new GMP implementation.Key Words: Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals; Assessment; Implementation; Recommendations目录第 1 章 引言 .1第 2 章 药品 GMP 的修订 .32.1 我国药品 GMP 管理工作取得的成绩 .32.2 药品 GMP 的实施过程中存在的问题 .52.3 药品 GMP 的起草 .52.4 专家修订稿的主要修订内容 .6第 3 章 研究方案 .9第 4 章 结果分析 .114.1 调查问卷分析 .114.2 现场检查调研评估分析 .14第 5 章 结论 .225.1 尽早发布药品 GMP，向公众广泛征求意见 .225.2 关注与新版药品 GMP 相关的配套法规、政策 .225.3 确定分步实施的方案 .235.4 及时颁布配套的技术附录 .245.5 统一企业和检查员对新版 GMP 的理解 .255.6 政府部门配套出台相关鼓励政策 .265.7 加强对药品经济的研究工作 .26参考文献 .27附录 .29致谢 .34- 1 -第 1 章 引言国家食品药品监管局局长邵明立 2009 年 1 月 13 日在全国食品药品监督管理工作会议上表示：国家食品药品监管局将于 2009 年着力完善食品药品标准体系和监管法规制度，要把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品专项整治的基础性、战略性工程。 1我国于 1988 年国家依法颁布实施药品生产质量管理规范 2（下称药品GMP） ；1993 年执行 3药品 GMP（1992 年修订） 4。1998 年国家药品监督管理局成立后，在充分总结前期实施经验的基础上，对药品 GMP 进行修订并于1999 年 8 月 1 日实施 5，同时制定了根据品种风险程度，采取按剂型类别、分阶段分步骤强制实施药品 GMP 的决策 6。到 2004 年 7 月 1 日，我国所有药物制剂和原料药均已实现在符合药品 GMP 的条件下生产的要求，在限定期限未通过认证的企业已全部停产 7，其中 800 多家药品生产企业已在 2005 年底前被注销药品生产许可证 。其间根据国家发展改革的进程，对药品 GMP 的实施大致经历了前 10 年推广实施、自愿认证到后 10 年强制实施认证的两大阶段。经过 20 年的不懈努力，我国药品生产规模和生产水平都得到了空前发展。但是，随着经济高速发展，现行药品 GMP 已越来越不适应科技进步与经济发展的水平，特别是越来越不适应当前药品监管的需要。近些年来药害事件接连的发生和药品生产安全隐患都暴露出了我国现行药品 GMP 已不能有效保证药品生产的质量。2008 年 11 月 19 日，美国 FDA 驻华办公室在北京正式揭牌，这是美国 FDA 在海外设立的首个办公室。邵明立局长在揭牌仪式致辞中表示，随着经济全球化的发展，药品安全的问题早已跨越了国界 8。FDA 驻华办公室的设立提示我们，药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需要与现实存在。满足于自我认可的封闭式监管已落后于时代要求，我们认可符合我国现行药品 GMP 的，如果得不到国际认可，将严重制约我国药品的出口，并损害我国药品监管的形象。随着全球经济和科学技术的不断发展，世界卫生组织（WHO）和发达国家或地区药品 GMP 也在随着医药产业的发展而不断的完善和更新，风险管理 9等新的管理理念和方法不断涌现。与此同时，我国药品安全监管工作也面临着新- 2 -的形势，对药品生产监管质量提出了新的要求，而我国现行药品 GMP 施行已达十年之久，无论在标准内容上，还是在生产质量管理理念上均与国际先进的药品 GMP 存在着一定的差距，已越来越不适应新时期药品安全监管工作的需要，不符合国际上药品 GMP 发展潮流和科学监管方式，进而影响到我国药品进入国际主流药品市场。无论从改变我国药品生产安全现状，药品监管法规和技术标准的国际趋向，还是促进我国医药行业更快发展和长远发展等各个方面，都说明修改和完善现行药品 GMP 已势在必行。- 3 -第 2 章 药品 GMP 的修订新中国成立 60 年特别是改革开放 30 年来的不懈努力，不仅改变了我国缺医少药的局面，而且药品质量安全保障水平得到了明显提高。目前，中国可生产原料药 1500 种，且多个药物品种产量位居世界第一，如青霉素、维生素等。中国可以生产预防 26 种病毒、病菌感染的 41 种疫苗，国产疫苗在满足国内居民防病需求的同时，已开始向世界卫生组织提供，用于其他国家的疾病预防。截至 2007 年底，中国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业 4682 家 10。2.1 我国药品 GMP 管理工作取得的成绩2.1.1 具有中国特色的药品 GMP 认证管理体系已经形成 112001 年 12 月 1 日，修订的中华人民共和国药品管理法公布施行；2002 年 9 月 15 日， 中华人民共和国药品管理法实施条例公布施行。明确了实施药品 GMP 的法定地位，为我国强制实施药品 GMP 提供了法律依据。根据法律规定，国家食品药品监督管理局负责注射剂、放射性药品、生物制品的药品 GMP 认证，省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责除注射剂、放射性药品、生物制品以外的其他药品的 GMP 认证。至此，我国两级认证体系构建完成。与法律法规配套的药品 GMP 认证管理技术性文件体系业已完善。印发的药品 GMP 认证检查评定标准（试行） 225 项，共有 33 种剂型的检查项目；出版的药品 GMP 检查指南 汇集了政策法规、通则、中药制剂、中药饮片、原料药、医用氧、生物制品等部分。2.1.2 药品 GMP 检查员队伍初步建立药品 GMP 认证现场检查是对药品生产企业全面实施药品 GMP 进行考核的核心环节，而检查员又是把握这一环节的具体执行者。因此，检查员队伍的技术水平、整体素质、工作作风直接关系到药品 GMP 认证的公平、公正和质量。1999 年至 2008 年，国家药品监督管理局、国家食品药品监督管理局先后举办了 20 多期药品 GMP 检查员培训班，共培训检查员 2500 余人，分布在各省、自治区、直辖市药品监督管理岗位。同时，建立了检查员选拔、培训、再培训- 4 -和监督考核的管理制度，分四批向 469 名药品 GMP 检查员审核颁发了国家药品 GMP 认证检查员证 。随着我国对外开放的不断深入发展，一些药品 GMP 检查员参加了世界卫生组织（WHO ） 、美国食品药品管理局（ FDA） 、欧盟（EU） 、加拿大药品管理局组织的国内外专业培训和现场检查，为我国今后开展境外药品 GMP 检查和国际间药品 GMP 检查互认工作打下一定基础。2.1.3 药品 GMP 认证和跟踪检查制度逐步完善药品 GMP 认证建立了申请、受理、制定现场检查方案、抽调检查员、组成检查组、实施现场检查、技术审查评定、审批、结果公示、核发药品 GMP证书等内部工作流程及规定，并向社会公布各项工作的时限，以接受全社会的监督。建立了对取得药品 GMP 证书药品生产企业的跟踪检查制度和飞行检查制度，强化了药品 GMP 认证检查力度。2.1.4 药品质量稳步提高，促进制药产业升级通过实施药品 GMP，药品生产企业的质量管理观念、意识不断更新，药品品种抽查检验的一次合格率普遍提高，人民用药安全有效得到保障。我国制药行业在强制实施 GMP 以来，整体水平大幅度提高，药品生产厂房、设施和设备得以更新，基本上实现了产业的升级。涌现出一批装备先进的现代化药品生产企业，缩短了与国外先进药品生产企业的差距，带动了化工、包装、玻璃、机械、电子等相关行业，促进了我国药品经济的发展。我国药品 GMP 认证管理所采取的各种措施和取得的成绩，特别是中药GMP 的认证管理，得到国际社会的高度关注。一些国际组织开始对我国生产的药品进行招标采购，一些发达国家药品监督管理机构与我国开展了深层次的技术交流，并已开始探讨药品 GMP 互认的可行性，证明了我国药品监督管理的国际声誉在不断提高。随着经济全球化发展，药品贸易竞争日趋激烈、药品经济格局不断变化、药品生产技术高科技含量迅猛增加，在药品 GMP 管理的标准、过程监督、前置管理、检查方式、人员培训等方面，与一些国家或组织相比，还存在不同程度的差异。因此，药品生产企业的持续科学发展，需借鉴一些国家或组织药品GMP 管理的先进经验，学习其成熟、有效的管理体系，努力与国际通用规则接- 5 -轨，打造参与国际组织协调和竞争的和谐环境，提升我国药品生产企业的竞争力和维护国家的经济利益。2.2 药品 GMP 的实施过程中存在的问题2.2.1 药品 GMP 的内容过于原则化、条款化，指导性和可操作性存在不足2.2.2 药品生产企业在实践中对药品 GMP 的重视不够，理念落后缺乏主动性、自觉性，不能科学合理地实施药品 GMP，更不能对实施中发现的问题进行持续改进。2.2.3 重硬件、轻软件药品 GMP 内容中对软件管理要求不够全面，不够具体。药品 GMP 检查中发现，为数不少的药品生产企业都进行了硬件的改造，但却忽视了质量保证体系的建立。2.2.4 药品 GMP 与其它法规关联不够药品 GMP 与药品注册管理、药品不良反应监测、药品稽查等相关监管工作关联不够，难以在日常监管工作中形成合力。如：药品生产工艺获得渠道不畅，现场检查中未能与批准的工艺有机结合，企业的生产行为难以通过药品GMP 认证得到严格、规范和有效约束。2.2.5 与国际标准存在差距我国药品 GMP 标准与国际标准相比，缺乏对质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查、供应商审计和批准、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划等区别药品 GMP 管理水平的关键内容，也导致药品生产企业对建立完整、有效、可持续改进质量体系的要求不明确。2.3 药品 GMP 的起草2005 年 7 月至 2006 年 3 月，为实现我国药品 GMP 与国际先进水平接轨，在回顾我国实施药品 GMP 的基本情况，分析国际药品 GMP 的现状与特点，对比我国与欧盟、WHO 、美国的药品 GMP 通则及附录之间差异的基础上，提出了修订药品 GMP 的指导原则。即积极践行科学发展理念，以保证药品安全有效为目的，注意与其他药品相关法律相结合，进一步完善药品 GMP 认证管理制度，鼓励企业科学创新和技术进步，修订为既符合我国国情，又与国际化发展需要相适应的药品 GMP，推动我国制药工业持续健康发展。- 6 -2006 年 5 月，启动修订工作。在修订过程中，经历了“齐二药” 、 “上海华联”等药害事件，起草小组共组织先后召开了 16 次修订会议，邀请了各方面专家座谈听取意见。其中对于药品 GMP 基本要求和无菌药品附录的修订，因涉及面广，法律法规和政策要求较高，更是倾注心血，反复权衡利弊，数易其稿，最终于 2008 年底形成药品 GMP 专家修订稿。2.4 专家修订稿的主要修订内容2.4.1 基本内容修订的药品 GMP 整体结构仍沿用了基本要求加附录的模式，以保证其基本要求内容相对稳定并具有通用性，维护法规的严肃性。同时，附录内容侧重专业技术要求并具有一致性，在社会经济、科学技术发展过程中体现灵活性和针对性，可根据政府和监管的需要进行补充或增加，达到持续改进、不断提高。修订的药品 GMP 包括基本要求和无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药等 5 个附录。其他的专业技术附录将在修订的药品 GMP 发布后逐步增加。基本要求部分，共有 15 章、335 条，3.5 万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本沿用了 1998 年修订的章节和主要内容，并吸收了世界卫生组织（WHO） 、欧盟（EU）和美国食品药品管理局（FDA）等药品 GMP 的内容，适用于所有药品的生产。无菌附录，采用了 WHO 和欧盟的 A、B、C、D 分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施，以期为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。生物制品附录根据生物制品生产的特点，增加了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。血液制品附录是参照欧盟相关的 GMP 附录、我国相关的法规、药典标准、- 7 -2007 年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆人员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品安全性的具体要求。中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。原料药附录的修订主要依据 ICH 的 Q7，同时删除了 Q7 中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工等的具体要求。2.4.2 引入的关键概念为使我国的药品 GMP 对药品生产企业更具有指导性和可操作性。修订过程中重点细化了构建实用、有效的质量管理体系的要求；强化了文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）等软件方面的要求；增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节。为强化药品生产企业对于相关环节的控制和管理，修订的药品 GMP 中引入或明确了一些关键的概念，主要有：(1) 产品放行责任人（Qualified Person）：明确规定了产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。(2) 质量风险管理（Quality Risk Management）：提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。(3) 设计确认（Design Qualification）：在总结以往教训的基础上，做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己实际的需求，并确认厂房或设备的设计是否符合需求、符合 GMP 的要求，避免盲目性，增加科学性。(4) 变更控制（Change Control）：对改变处方和生产工艺、改变原辅料和- 8 -与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备提出了分类管理的明确要求。这些管理要求的增加，进一步强调了企业应对任何可能影响产品质量的变化，都需要严格的评估和证明。(5) 偏差处理（Deviation Investigation）：明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，给企业严格执行各项规定提供了一个有效的管理方法。(6) 纠正和预防措施（CAPA）：要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。(7) 超标结果调查（OOS Investigation）：要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的行为。(8) 供应商审计和批准（Supplier Audit and Management）：明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。(9) 产品质量回顾分析（Product Quality Review）：要求企业必须每年对所生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。这种新方法的引入可以有力地推动企业长期、时时重视产品质量，关注每一种产品的质量和变更情况并定期加以汇总和评估。(10) 持续稳定性考察计划（Follow-up Stability Testing）：旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。新要求明确规定了稳定性考察类型、方案、结果分析和评估及产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。- 9 -第 3 章 研究方案药品 GMP 是药品监督管理的组成部分，也是法律法规体系的重要组成部分。因此，在论证修订药品 GMP 必要性时已经考虑了是否有利于保障人民群众用药的安全、有效；是否有利于改进政府工作流程，促进无形价值的形成，并保证实施的公平；是否会对产业在社会、经济、环境等方面产生影响等方面的内容。回想起 98 版 GMP 的颁布、实施，确实对当时我国的制药产业产生了很大的影响。当时全国许多制药企业都还没进行 GMP 改造甚至对 GMP 知之甚少，企业的硬件设施和管理水平都与 98 版 GMP 的要求存在很大差距。按照 98 版GMP 的要求建立软件系统和大规模改造硬件，都要从头学起、从头干起，且资金投入和工作量都很大。有关专家提醒，我国从 1998 年开始进行 GMP 认证、2004 年第一次在全国强制性推行 GMP 以来，全国在 GMP 认证方面的总投资已达 1500 亿元，其中 40%为银行贷款，据调查，到目前为止，仍有近 400 亿元资金为坏账。现在制药企业都已经有了实施 98 版 GMP 的硬件基础和基本经验，对大多数企业来说，按照新版 GMP 的要求完善软件和改造硬件，当然只会是局部的，资金投入也不会像几年前的 GMP 改造那样投入那么大。但实际上，不少企业特别是小针剂、冻干粉针等无菌制品企业，由于 GMP“升级”后对产品安全标准的提高，对相关生产线和空调系统进行改造是不可避免的，GMP“升级”对制药企业的影响程度，自然会因为企业产品结构、经济实力、管理水平的不同而不同。对那些经济实力雄厚、生产设备先进、管理能力较强的企业，影响和压力必然较小，对设备水平一般、资金周转困难的企业，影响和压力必然较大，甚至会成为考验生存能力的一道坎。这就需要我们在明确本次药品 GMP 修订内容、目标和需要解决问题的基础上，对修订的药品 GMP 进行前期评估调研，即通过对比修订前后的药品GMP，评价所发生的改变是否会产生社会、经济等方面的影响，并在汇总影响的基础上对下一步开展实施工作提出建议。简单说来，本次调研基本的目的，是为了获得企业按新标准进行投资改造的第一手资料，了解到企业对新版药品 GMP 的态度以及企业实施新标准遇到- 10 -困难等，为今后的药品 GMP 的顺利地颁布、实施打好基础。在调研方式方法上，采用直接收集调查问卷和现场座谈、模拟检查相结合的方式来收集信息，对收集到的信息进行汇总、分析并对修订稿的发布、实施提出意见、建议。组织部分参与药品 GMP 修订的人员，对不同类别、规模的药品生产企业，按照修订的药品 GMP 基本要求、无菌附录、原料药附录、中药制剂附录和生物制品附录等进行现场检查调研评估工作。对部分省、市、区药品生产企业发放问卷调查表（附录 1） 。具体了解的内容包括：企业对修订稿的整体评价和利弊影响；能够达到要求的企业数量（不需要任何改造） ；可以通过改造达到要求的企业平均投资（具体数字） ；需要改造的企业，所需的改造时间（具体到月） ；对企业的生产经营和产品的市场供应会产生的影响；企业通过政策给与信贷补贴，也无力改造，或者无法通过改造达到要求的数量；企业因达不到标准而倒闭，预计会涉及多少职工失业；企业对修订稿在发布、实施方面的意见。- 11 -第 4 章 结果分析4.1 调查问卷分析截止 2009 年 6 月 5 日，共收到河北等 20 个省、市、区完成了调研工作，共收到企业填写的调查问卷近 700 份。 （图 1）图 1：各省、市、区参加调研的情况4.1.1 新 GMP 影响分析认为药品 GMP 的修订稿在结构内容上较为合理、系统，指导性和可操作性强。制定思路上，基于行业发展水平，给制药行业提出了更高的标准和要求，突出了加强人员和质量体系建设的特点，有助于企业在国家法规监管和指引下实现自我约束。修订稿的水平大体相当于 WHO 的 GMP 标准，个别条款达到了最新欧盟的GMP 标准，为进一步的接轨和国际互认奠定了基础。对保障人民的用药安全，加速我国制药行业优胜劣汰的进程，提升我国医药行业的整体水平具有促进作用。从 20 省、市、区的调研结果可以看出，各地的情况有一定的区别。其中收到企业反馈 660 家，有 133 家企业（占调研企业的 20.2%）不需改造就可达到新的标准要求（图 2） 。部分省报告显示其辖区内企业均不需改造，另一些省则评估认为企业均需要进行不同程度的改造或新建后才能达到修订稿的要求。- 12 -图 2：需要改造的企业数从得到的 20 省、市、区的数据来看，改造费用从几万到上亿元不等，其中部分省区的口服制剂的平均改造费用需要 600-800 万元，无菌制剂的平均改造费用在 2000-3000 万元（图 3） 。改造所用时间从 1 到 48 个月不等（图 4） 。可以看出修订稿对不同类型企业在新建和改造花费上都有一定的区别。无菌制剂生产企业相对投入较多，特别是生产非最终灭菌产品的无菌制剂企业（如：粉针剂、冻干粉针剂等） 。图 3：平均改造费用- 13 -图 4：平均改造时间中、小型企业年销售额一般不到 5000 万元，其产品附加值低，多是普药品种，企业基本处于保本经营状态，企业装备水平、人员素质、管理水平相对较低。此类企业如按修订稿改造，缺乏资金支持，且人员素质和管理水平难以满足要求。伴随新版药品 GMP 的实施势必会造成一部分中、小企业关闭、停产，短期来看会造成企业倒闭、人员下岗失业等问题。从有数据统计的省来看，共关闭的企业数为 32 家（占调研企业数的 4.8%） ，失业 8528 人。4.1.2 建议目前企业在硬件、软件、人员等方面普遍存在较大的差距，为避免企业实施新版 GMP 流于形式，建议新版 GMP 实施给予企业一定的缓冲期。企业需要对新版 GMP 有一定时间的吸收和消化，目前国内缺乏对新版 GMP 理念的正确理解，没有深入和系统的了解规范的变化，以及需要配套改进的要求。给与不能按照新版 GMP 实施的企业留有一定的时间进行企业重组、关闭、转产等工作。因此建议给予企业 35 年的缓冲时间，保证企业有效的实施 GMP 要求。新版 GMP 要求企业诚信生产，需要此次新版 GMP 实施应与药品监督管理、药品注册管理改进、药典修订等方面的工作整体实施，加强产品再注册管理和注册标准提高，实施按产品进行 GMP 认证，对落后企业、落后工艺、落后标准的产品进行淘汰，淘汰落后的产品，使有技术优势的企业，愿意投入资金进行企业改造，达到 GMP 实施的最终效果。目前新版 GMP 条款仅仅是原则的要求，如何实施还需要具体的实施细则- 14 -来指导企业，建议国家食品药品监督管理局组织行业协会、专家编写实施技术指南，规范新版 GMP 执行的严谨性、系统性、规范性和权威性，待指南执行成熟后，可以补充为 GMP 的附则，作为修订 GMP 的依据和基础。新版 GMP 的推出，意味制药企业需要投入必要的资金进行改造，也相应的增加生产运营费用，增加药品生产成本，特别是无菌药品的生产成本大大增加，需要国家相关部门对药品定价实行优质优价的政策，另外在税收政策上给予优惠的政策，使企业具有持续发展的经济发展能力。企业普遍反映目前药品注册环节和药品安全监管存在脱节的问题，仅药品GMP 规范和国际接轨不能解决实质性问题。由于注册管理历史遗留建议较多，注册相关配套法规不健全，企业申报及注册审批时不够科学严谨，在质量标准和生产工艺上存在这样那样的问题，注册变更申请流程和周期过于繁琐。生产工艺和质量标准是药品生产质量管理的核心环节，这个问题得不到妥善解决，将会使新版 GMP 实施效果大打折扣。从这个角度上讲，我国不仅仅应在药品GMP 规范方面与国际接轨，在药物研究与注册、药典、药品再评价、药品不良反应监测、药品流通方面等与国际接轨，只有这样能确保药品的标准与管理体系与国际通用标准保持一致，才能为我国制药工业走向国际提供政策环境。4.2 现场检查调研评估分析现场座谈和模拟检查小组于 5 月 5 日至 5 月 12 日间分赴陕西、四川、吉林、江苏四省，通过会议座谈、现场检查性调研和书面征求意见等方式对药品 GMP专家修订稿的基本要求、无菌附录、原料药附录、生物制品附录和中药制剂附录进行了调研评估。其间四省市共听取了 50 家有代表性的（好、中、差）药品生产企业代表的意见，对 A 公司等 19 家药品生产企业进行了实地检查性调研评估。4.2.1 实施新版 GMP 的必要性无论是在部分企业座谈会上，还是在对企业实地调研过程中，企业基本都一致认为有必要实施新的 GMP 标准，理由如下：从国内的角度看，由于 98 版 GMP 难以满足人民群众日益增长的健康需求，为确保公众用药安全，被调研企业普遍认为有必要提高 GMP 标准，降低药品质量风险，以使药品质量更有保证。- 15 -从国际的角度看，中国作为世界上最大的发展中国家，GDP 位于世界第三，而我国现行的 GMP 连 WHO 的 GMP 标准还达不到，在制药行业中与发展中国家缺乏共同语言，这与中国目前的国际地位极不相称。药害事件的频繁发生，特别是肝素钠等事件，对中国药品安全的形象带来了极大的负面影响，中国政府在国际、国内都承受着巨大的压力，严竣的国际形势迫切需要我们尽快提高GMP 标准，提高政府部门的监管能力，转变不利局面。在调研中，几乎没有企业反对新版 GMP 的实施，大家都认为标准提高且与国际接轨是大势所趋，是保证药品安全和质量本身的需要。部分有产品出口的企业实际已经构建了符合国际标准的质量保证体系，并从中体会到实施高标准 GMP 的好处，尝到了甜头，有非常强烈的愿望自觉按国际高标准 GMP 要求规范生产。部分将欧洲市场设为未来目标的企业，则在努力提升自己的 GMP水平，因此，大家对在国内实施更高标准的 GMP 已经达成了广泛的共识，并有了一定的基础。被调研企业认为制药这一高科技领域的管理要求，长达十多年不修订，不利于我国药品生产企业的良性发展，现行 98 标准中，对无菌制造工艺核心区域（灌装、无菌分装等）的无菌万级区与可灭菌产品的万级区混为一谈，导致部分企业设计错误，布局不合理，这与 GMP 的宗旨直接相违背。如果这样的缺陷允许长期合法存在，那么中国的 GMP 水平在国际上连发展中国家也难以认可。今后的 GMP 应当像国家药典一样，定期进行修订。特别是 GMP 附录，更可以也应该根据药品生产与科技发展的实际作出适时修订。4.2.2 新版 GMP 标准的定位由于被调研企业在 4 月底才看到新版 GMP 草案，篇幅长、内容多，一时难于通读，更谈不上深入思考。因此，调研过程中，企业对于新版 GMP 草案的标准定位缺乏准确理解，多数企业人员以为新版草案就是照搬欧盟 GMP 标准。实际上，新版 GMP 草案在技术标准上基本是等同采纳世界卫生组织 GMP的现行相关标准。在写作框架上采纳的是我国 1998 年修订版的模式，同时参照了欧盟 GMP“通则附录”的框架模式。诚然，世界卫生组织 GMP 标准的部分内容和条款要求与欧盟 GMP 标准完全一致，但它恰恰说明了这些标准的国际- 16 -通用性，我们不能因此就认为整个标准与欧盟发达国家的 GMP 标准完全一致。新版 GMP 采用 “基本要求附录”的模式是为了使 GMP 基本要求作为共性问题和原则要求，能够在较长间内保持相对不变，可在较长时间执行后时才进行改版更新和修订。而附录是根据具体药品的类型和技术管理的特殊要求而编制写的，可根据需要进行修订和增补，以应对监管的轻重缓急所需，或适应发展和监管的需求。本次 GMP 专家修订稿暂时编订有基本要求部分和根据我国国情急待规范管理的“ 无菌药品 ”、 “中药制剂”、 “原料药”、 “生物制品”和“血液制品”五个附录部分。 因此，认为有必要申明，新版 GMP 草案的标准定位基本是等效采用 WHO的标准，不过拓宽了中药的内容。在企业座谈会上，经过调研组的解释，参会企业人员认为，我国新 GMP标准是科学发展观在制药行业中的体现，将它定位在世界卫生组织 GMP 标准上的做法是合理合适的选择。大家认为在目前的国内、国际形势下，经过努力，我国总体制药行业能够实施这一标准，这也是与我国入世的承诺相呼应的正确选择。长期不修订药品的 GMP 标准的作用客观上只是保护落后，让后进的企业合法地拖已达到欧、美或 WHO 标准企业的后腿，严重阻碍制药业的进一步发展，使我国的制药业得不到国际的认可，损害中国制药业的长远发展、持续发展和良性发展。4.2.3 企业对新 GMP 标准的态度药品 GMP 专家修订稿体现了硬件重要、软件更重要、人员最重要的生产管理概念，将使药品生产领域的管理要求，提升到一个国际社会普遍认可的基本要求上，即使这样，也需要我国药品生产企业迈出一个较大的步伐才能达到。因此，不同的企业，对于新 GMP 标准会有不同的态度，基本上可大致划分为三种： （1）生产和经营规模较大，利润好的企业这类企业主要分为两类，一类是外资企业，另一类是部分内资企业，有产品出口到国际中、高端市场，且管理先进，在目前行业中占有绝对优势地位，近年投资额度大，已提前按新标准进行设计、建造。外资企业，如 V 制药有限公司、X 制药有限公司、Y 制药有限公司、Z 制药有限公司等。他们基本生产高技术含量、高附加值产品，瞄准国内高端市场- 17 -甚至是国际市场，经济实力都比较雄厚。在厂房初期设计时就参照了世界卫生组织、欧盟 GMP 或美国 FDA 的 GMP 先进理念，并严格按发达国家先进规范要求进行建造，管理严格，部分企业还通过了欧盟、美国 FDA 的 GMP 检查。这类企业提前享受了先进的科学管理带来的成果，软硬件条件一般完全能符合新的 GMP 标准，除对个别条款本身有异议外，实施新版 GMP 对他们基本无实质性的影响，愿意积极倡导和推进新版 GMP 的实施。内资的好企业，如 A 制药有限公司、B 制药有限公司、 C 药业股份有限公司等，他们有的对出口产品已按国际 GMP 标准管理，有的在国内制药行业占据龙头地位，具有较大的生产和经营规模，拥有明显价格优势的独家品种，有的已完成主要改造投资（如某制药有限公司连续四年每年投资 5 千余万元用于技术设备改造） 。这类企业有的希望通过标准提高继续保持或增大国内市场份额，有的希望通过标准及管理水平提升，增强对发达国家标准的认知，最终完成产品打入国外市场的目的，还有的想抢占提前完成改造的先机，占据更为优势的行业地位，他们有实力、有能力、有意愿严格按新的 GMP 标准进行改造，并拟定了改造时间、计划，甚至对改造预计带来的停产拟定了初步应对策略。无论是外资还是内资的好企业，基本都不生产基本药品，都希望新的 GMP标准越快公布和实施越好，这样他们的优势就越能明显地体现出来，从而更有竞争优势。（2）生产和经营规模中等、利润中等的企业所谓中企业是指生产和经营规模中等、利润中等、品种基本为普药仅有少量优势品种、经济效益一般的企业。因当前医疗政策未完全实施，基本药品目录未完全公布，他们对未来市场竞争无绝对胜算。如东瑞就提出，企业按照新的 GMP 标准改造后，粉针剂的生产成本要提高 15，企业特别担心的是：大量资金投入后，企业如何在市场上竞争？而这类企业恰恰是基本药品生产的主体。由于经济实力有限，竞争实力也有限，因此，中企业尽管同样意识到有必要提高药品质量和安全性，对新版 GMP 也持积极肯定的态度，但对贯彻实施持观望态度，大多希望尽快公布，推迟实施，企业希望有足够的时间进一步消化理解新版 GMP，并力求在有经济条件或下一轮再认证或换证时分步实施。（3）生产和经营规模小、利润差的企业- 18 -所谓差企业是指经营状况不佳，产品基本为普药，无优势品种，自感无力顾及发展，处于勉强维持或本已处于长期停产状态濒临生存困境的企业。在当前医疗政策改革，基本药品目录公布实施在即，他们已倍感当前形势压力，虽对新版 GMP 的科学管理方法要求持积极肯定、虚心学习的态度，但对贯彻实施持抵触态度，故大多期望维持现状、新标准不公布、不实施。各类企业大多从各自企业利益角度出发，看待新版 GMP 颁布与实施，但只要那些有发展潜力的企业有迫切希望向国外高标准看齐、实现自我提高而发展壮大的意愿，有努力学习国外发达国家先进的管理经验积极态度，有提高产品质量和安全性的强烈意识，国家食品药品监督管理局作为政府监管机构，就应该站在“保民生、促发展” 的战略高度，逐步引导企业走向更高标准，进一步保证公众的用药安全和生命健康，就应该引导企业走向国际接轨，实现我国制药工业在更高层次上的健康发展和进步。在当前医疗政策改革，基本药品目录公布实施在即，他们已倍感当前形势压力，虽对修订的药品 GMP 的科学管理方法要求持积极肯定、虚心学习的态度，但对贯彻实施持抵触态度，故大多期望维持现状，不希望新标准公布、实施。4.2.4 企业对实施新版 GMP 标准的担忧（1）专业人才缺口大，企业机构体系建设周期长通过对多家外资企业、国内已完成国外发达国家 GMP 检查企业的了解，实施新的 GMP 标准后，QA 、QC 的人员素质要求高，且通常应占企业总人数（不包括营销人员）的 1015%，管理严谨到位的部分企业甚至高达2030，而现国内多数企业 QA、QC 的人数配置在 45%之间，大多人员素质还难以达到新要求。部分外资企业反映目前仍存在高素质实用人才的缺口，国内一般企业距离更大。企业普遍担心的是，目前高校培养的专业人才由于缺乏实际经验，到了药厂还不能立即派上用处，需要培养锻炼 35 年。此外，新版 GMP 更强调制度化建设，企业架构及职能变更、实际贯彻执行，高速运转需要训练有素的高素质团队，通过企业自我培训后经较长时间的磨合方可有效发挥作用。这都是企业都希望新的 GMP 标准早颁布、晚实施的原因之一。（2）药品注册要求与新的 GMP 标准不完全配套- 19 -药品 GMP（专家修订版）中有不少要求都与产品的注册有关，譬如企业必须按照注册的要求生产产品、放行的产品必须符合注册的要求和批准的质量标准、变更原料药的生产商应按注册相关规定得到药监部门的批准等，企业在座谈会上基本认同这些要求，但担心以前注册审批的老品种没有批准的处方、生产工艺和物料质量标准怎么办？担心注册部门对企业申报的变更审批太慢，企业强烈要求注册部门要出台配套的法规且加快变更审批速度。（3）企业担心基本药品要降价 20，使成本更高实施新的 GMP 标准后，不仅有硬件改造的企业产品成本需要增加，没有硬件改造的企业也会面临同样的问题，这是由于新标准对软件要求也大幅提高的缘故。调研中，无论是参加座谈会的企业，还是实地到访的企业，尤其是其中主要生产普药