胰岛素抵抗和代谢综合征.ppt

胰岛素抵抗和代谢综合征 1 2 2型糖尿病 胰岛素抵抗B细胞功能减退 3 4 5 6 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制中的两大要素 贯穿于2型糖尿病发生发展的始终 胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织 肌肉 脂肪组织 摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖输出的效应减弱 需机体分泌更多的胰岛素才能代偿这种缺陷 如果胰岛B细胞分泌胰岛素功能受损 不能有效代偿这种缺陷 血糖即升高 出现2型糖尿病 7 胰岛素对葡萄糖代谢的主要作用 通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖的合成 促进葡萄糖在外周组织转运 主要是在骨骼肌 而其他组织相对较少 脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的1 胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白 GluT 4 介导的 8 胰岛素抵抗概念 胰岛素敏感性胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用 肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成 肝脏胰岛素抵抗胰岛素敏感性降低 9 10 11 遗传因素 GluT 4的活性改变 胰岛素受体底物 1RS一1 IRS 1 IRS 2基因突变 糖原合成酶蛋白磷酸酶调节亚单位 P13 激酶基因突变 12 13 14 15 16 17 18 IRSs PI 3K GLUT4功能障碍葡萄糖摄取 葡萄糖利用下降 19 20 骨骼肌中胰岛素作用的缺陷 已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多种缺陷 但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚 胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍 推测胰岛素抵抗在于受体后水平 胰岛素对GluT 4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶 的表达均同样下降 21 脂肪组织中胰岛素作用的缺陷 游离脂肪酸 FFA 在胰岛素抵抗的发生发展中起了很重要的作用 FFA被肝和骨骼肌细胞摄取 通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮抗胰岛素作用 这种现象被称为 脂肪毒性作用 因此糖尿病也被人称为 糖脂病 22 23 24 25 肝脏组织中胰岛素作用的缺陷 2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗 空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加所致 26 性激素 雄激素影响胰岛素敏感性 并造成胰岛素抵抗 1 减少肝脏对胰岛素的降解 2 减少外周组织对胰岛素的结合与降解 3 高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成 4 睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关 5 睾酮参与体内脂肪分布的调节 雌激素具有抗雄激素作用 同时还可调节血脂代谢 升高HDL 降低LDL 三酰甘油 脂蛋白 27 胎儿宫内营养不良 胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化 引起胰岛素抵抗 其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌 导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调 肾上腺皮质激素 儿茶酚胺和p内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用 而甲状腺素 胰岛素 胰岛素样生长因子l则降低 28 29 其他影响胰岛素抵抗的因素 缺乏运动胰岛素原 31 32 裂解胰岛素原药物 30 31 胰岛素抵抗的炎症基础 DM炎症 IRCHD脂肪细胞是产生前炎性细胞因子的重要场所 TNF a FFA IL 6 PAI 1 ResistinIKK 抑制因子激酶 TNF aNF B激活NF B调控各种炎症反应基因转录 IL 1 IL 6 ICAM 1 VCAM 1 MCP 1等 32 胰岛素抵抗和高血压 胰岛素抵抗和高血压 胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变 包括肾脏水钠潴留的增加 细胞膜上Na H 泵活性的加强 这些作用使细胞内钠离子的浓度升高 同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加 这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高 胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域 刺激交感神经系统的活性使血压升高 这一论点已在高血压的肥胖病人中得以证实 33 34 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密相联 胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症 部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL 甘油三酯的过量输出 另一原因则可能是脂蛋白C 的合成增加 脂蛋白C 可以干扰作用于VLDL 甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性 同时又干扰肝细胞膜上LDL受体对VLDL残质的摄取 35 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常 根据Miller的观点 这些异常包括 1 激活内皮细胞 促进凝血酶的生成及纤维蛋白的合成 2 促进LDL的氧化以活化巨噬细胞 3 加强血小板的聚集 以利小血栓的形成 4 激活强有力的促凝血因子即因子 5 增加因子X 因子 和凝血酶原的水平 6 增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂 PAI 1 的浓度 致血浆纤溶活性降低 Miller推测这些改变在粥样斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作用 有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变 36 胰岛素抵抗程度 胰岛素敏感性 的评估 胰岛素抵抗是代谢综合征的核心 但临床医师如何定性 定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易事 因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力减退 然机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度的影响 而且受胰岛B细胞胰岛素分泌功能的影响 因此 若要评估胰岛素抵抗程度尚需结合机体胰岛B细胞胰岛素分泌功能状况 37 钳夹技术 又称C1amp 高胰岛素正常血糖钳夹试验为公认的定胰岛素抵抗的 金标准 钳夹技术由DeFronzo于1979年创立方法 经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素 使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏 同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在4 48 5 04mmol L 频繁取血测定血糖及胰岛素值2h 计算稳态情况下单位体表面积 或每公斤代谢体重 每分钟代谢葡萄糖的量 38 C1amp 判断 血浆胰岛素浓度接近100uU ml时维持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg m2 min 时称胰岛素抵抗 优点 它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的方法避免了 内源性胰岛素 如在糖尿病病人 及 低血糖 如在胰岛素耐量试验中 对胰岛素敏感性的影响 成为在糖耐量正常 糖耐量减低及糖尿病人群均可信赖的技术 缺点 此方法费时费力 是一种介人性的操作且价格昂贵 限制了其在大规模临床研究中的应用 39 微小模型方法 minimalmodelmethod 由Bergman等建立的一种测定胰岛素敏感性的方法 可同步测定机体的胰岛素抵抗程度 胰岛奉敏感性指数 和葡萄糖自身代谢效能 即机体葡萄糖本身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加对葡萄糖摄取利用的能力 该法从最初的采血32次至改良后12次 操作简便 与钳夹技术有着非常好的相关性 在科研中应用较为广泛 与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定方法一样 微小模型技术需有足够的内源性胰岛素分泌才能准确评价胰岛素敏感性 40 血胰岛素浓度水平 在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素敏感性指数 与葡萄糖钳夹测定M值密切相关 r o 7一o 8 但在糖尿病人群 由于胰岛素分泌缺乏 此时降低了的空腹血胰岛素水平不能代表胰岛素抵抗程度 41 1 FPGXFIns 李光伟1993年提出 称胰岛素活力指数 IAI 国外称为Bennett指数FPG以mmol L表示 Fins以mU L表示原理 清晨空腹时 血糖 胰岛素和组织胰岛素敏感性之间达到稳态平衡 此时血浆胰岛素及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关该公式与Clamp相比有良好的相关性可用于大样本流行病学研究 42 Homa模型胰岛素抵抗指数 HomaIR Homa模型是基于血糖和胰岛素在不同器官 包括胰腺 肝脏和外周组织 的相互影响而建立的数学模型 最早由Matthews等提出 1985年 该模型仅用空腹血糖和胰岛素值即能评价胰岛素抵抗程度 HomaIR 和B细胞功能 HomaIS 43 HOMA1 IR 1996年Haffner简化公式HOMA IR FPGXFINS 22 5 HOMA B 20XFins FPG 3 5 因呈非正态分布应取其自然对数值 HOMA IR正常为1 HOMA B正常为100 与ClampIR密切相关 现已在临床及临床药物试验中常规应用以评价药物的疗效 44 HOMA2 IR HOMA IR存在的缺陷 简单的数学线性公式不能更好地表达葡萄糖调节的非线性关系IRI胰岛素测定方法的缺陷血糖高于肾糖阈时将从尿中排出Matthews等把以上因素均考虑在内 用计算机软件加以综合 称之HOMA2www OCDEM ox ac ukDiabetesCare 1998 21 27 2191 2192 45 TerminologyofMetabolicSyndrome 20世纪60年代Mchnert 富裕综合征 1981年Hanefeld等 代谢综合征 1988年Reaven X综合征 并提出其基础是 胰岛素抵抗 近年来又将胰岛素抵抗综合征称为代谢综合征 metabolicsyndrome MS IDF关于MS定义的全球共识 统一使用 代谢综合证 的名词 核心临床表型 肥胖 血脂代谢异常 血糖升高或胰岛素抵抗 高血压 46 认识MS的重要意义 MS人群患心血管疾病 冠心病或中风 增高3倍心血管死亡风险增高2倍 总死亡风险升高1 5倍糖尿病风险增高5倍 在未发生糖尿病人群中 47 WHO对MS定义 1999年 IGT或糖尿病和 或 胰岛素抵抗 并伴有2种以上下列情况 中心性肥胖 BMI 30 亚洲 25 腰臀比 男 0 9 女 0 85 高血压 140 90mmHg 高三酰甘油血症 1 7mmol 1 或 和 HDL C降低 男30mg L 48 EGIR定义 胰岛素抵抗研究欧洲组1999年 高胰岛素血症 同时有以下两项或以上中心性肥胖 腰围 男 94 女 80厘米 高血压 140 90 包括进行治疗者TG升高 2 0mmol L 和或HDL C下降高血糖 空腹6 1 6 9mmol L 49 NECP ATPIII 定义 2001年 同时发生以下3项或以上异常 腹部肥胖 腰围 男 102 女 88厘米 血压升高 130 85 包括进行治疗者血脂异常 1 7mmol L HDL C降低 男 1 03 女 1 29mmol L 空腹血糖升高 6 1mmol L 包括进行治疗者 50 IDF定义 2005年 腹型肥胖 南亚标准 男90女80 欧洲标准 男94女80 腰围 肋弓下缘和髂嵴上缘的中间水平 腹部肥胖 腰围 男 102 女 88厘米 血压升高 130 85 及治疗未达上述标准者血脂异常 1 7mmol L HDL C降低 男 1 03 女 1 29mmol L 空腹血糖升高 6 1mmol L 及治疗未达上述标准者 51 52 53 54 胰岛素抵抗病人的药物治疗 胰岛素抵抗被认为是代谢综合征中的一个基础障碍 并贯穿于2型糖尿病发生 发展的始终 因此 及早治疗胰岛素抵抗 改善机体的胰岛素敏感性是治疗代谢综合征 防治2型糖尿病的根本 55 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类药物 双胍类制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 FFA释放抑制剂 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 糖苷酶抑制剂 B肾上腺素能受体激动药 56 噻唑烷二酮类药物 TZD 是近年来开发的新药 这类药物在化学结构上属于噻唑烷2 4 二酮衍生物 能在体内诱导产生噻唑烷二酮 目前已经开发同类药物主要包括以下几种 曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮 噻格列酮 恩格列酮等 欧美及日本最早应用于临床的是曲格列酮 但临床应用中发现此药最严重的副作用是对肝脏的毒性作用 故目前国外已禁止使用曲格列酮 而罗格列酮和吡格列酮因作用更强 肝毒性更低已在国外使用 国内此二药亦相继进入 期药物临床试验阶段 57 TZD作用机制 TZD为过氧化物酶体增生激活受体 PPAR 的高度选择性及强力激动剂 PPAR是类固醇激素受体超家族成员 共有3种亚型 即 PPAR 与脂肪细胞分化关系最密切 是脂肪细胞的特异性分化转录因子 能促使在脂肪细胞分化中起关键作用的基因转录 58 TZD作用机制 人类PPAR 在胰岛素作用的关键靶组织 脂肪 肌肉及肝脏中表达 PPAR 与相应配体结合后与另一核受体 即视黄醇酸X受体构成二聚体并向核内移行 然后与目的基因的转录区域直接结合而促进转录 噻唑烷二酮是PPAR 的特异性 高亲和力配体 能诱导间叶细胞性脂肪细胞分化 参与脂肪酸的代谢 59 TZD作用机制 最近又有研究显示TZD能通过B细胞对的葡萄糖摄取增加而刺激胰岛素的释放 同时在Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR 的激活可减少胰岛的三酰甘油成分而使胰岛素分泌增加 这些进一步说明TZD能改善B细胞的功能 在有胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征妇女中 用曲格列酮治疗可使胰岛素敏感性增加 睾酮 脱氢异雄酮雌二醇和雌酮水平降低 60 双胍类制剂 双胍类口服降糖药的主要品种包括二甲双胍 苯乙双胍和丁福明 丁双胍 二甲双胍因较少引起乳酸性酸中毒而现为临床广泛使用 61 增加胰岛素敏感性的机制 通过抑制糖异生而抑制肝糖的合成 通过非氧化途径增加外周组织对胰岛素介导的葡萄糖处理 非氧化的葡萄糖代谢包括糖原储存 转变成乳酸等 二甲双胍能促进胰岛素与受体的结合 磷酸化 酪氨酸激酶的活化 提高糖原合成酶的活性以及促进GLUT 4和GLUT 1的转位 通过热量摄人的减少而使体重下降 二甲双胍尚能降低完整和裂解的胰岛素原 PAI l的水平和血小板的粘附 聚集作用以抗动脉粥样硬化 减少心血管危险因素 62 FFA释放抑制剂 FFA可通过葡萄糖脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用 进一步加重胰岛素抵抗 目前认为 FFA是引起胰岛素抵抗的最主要的非激素物质之一 因此 降低血浆FFA的水平亦是成功治疗胰岛素抵抗的关键措施 常用的FFA释放抑制剂包括 烟酸诱导剂包括烟酸及其衍生物 腺苷A1受体激动剂 贝特类降脂药等 63 降压药 目前常用的降压药中 利尿药和 受体阻制剂可降低胰岛素敏感性而使糖耐量恶化 故不适用于糖尿病病人 血管紧张素转化酶抑制药 ACEl 和血管紧张素II受体阻滞药有明确的改善胰岛素敏感性的作用 较适用于糖尿病病人 钙离子拮抗药对胰岛素的敏感性尚有争议 ACEI主要通过扩张血管而增加骨骼肌的血流量进而提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用 血管紧张素II受体阻滞药的作用机制与ACEI相似 并能降低血浆甘油三酯 提高HDL的水平 64 胰岛素降解抑制剂 胰岛素降解过快是胰岛素抵抗的原因之一 由于胰岛素降解过快 进入靶细胞内的胰岛素量相对不足 从而刺激胰岛B细胞代偿性地分泌过量的胰岛素 进而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗 胰岛素降解抑制剂通过抑制胰岛素降解的关键酶 胰岛素酶 活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解 降低高胰岛素血症和改善胰岛素敏感性 目前研究较多的这类药物是氯喹和羟氯喹 但尚未用于临床 65 胰升糖素样肽 1 GLP 1