抗心律失常药2015下

抗心律失常药Antiarrhythmic Drugs,彭 军中南大学药理学系,心律失常（cardiac arrhythmia）,定义： 心动频率与节律的异常。,分类,病因,偶发性：,病理性：,药物、手术等进行干预。,心脏本身因素： 冠心病，风心病，心肌梗塞 非心脏因素： 电解质紊乱，手术，麻醉药物 基因突变： Q-T间期延长综合症：SCN5A基因、HERG基因、 KVLQT1 基因突变导致钠、钾通道功能异常，使心肌复极减慢， 引起Q-T延长。,去除诱因，必要时少量服用镇静药。,心律失常的药物治疗,心律失常发生的机制,主要授课内容,冲动起源,几个基本概念,兴奋性（excitability）： 心肌细胞受刺激后产生动作电位（AP）的能力，取决于静息电位到阈电位水平及处于钠离子通道状态.,有效不应期（ERP）:,动作电位时程（APD）内，从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间.ERP取决于钠通道的状态.,备用,开放,失活,传导性（conductivity）：,膜电位值负得越多,备用状态的钠通道越多,0相上升速度快、振幅大，传导速度就快,钠通道激活后产生的电流越强,膜电位从负值向正值反转越快、越强,传导越快,兴奋的细胞与邻近细胞间电位差越大,“膜反应性”,（指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度）,自律性（automaticity）：,4相自发性除极速率加快,最大舒张电位变小,阈电位下移,根据0 相除极速度、幅度和传导速度，分为： 快反应电活动（起搏电流、Na+电流） 心脏工作肌、传导系统细胞 慢反应电活动（Ca2+电流） 窦房结、房室结细胞,快反应性与慢反应性电活动,（心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可表现慢反应电活动）,快反应细胞速度为0.31m/s, pf 14m/s; 慢反应细胞传导慢（窦房结、 房室结为0.020.1 4m/s ），是传导阻滞好发部位,（1）快反应细胞电活动：包括心房肌、心室肌、 浦氏纤维。,非自律细胞 静息电位,自律细胞 4相坡度,特点： 静息电位（resting potential , RP）大（-80-95mV） 去极化由Na+内流引起，0相陡（上升速率快），传导速度快 4期仅有离子交换，无电位变化（电位与RP相同）,非自律快反应细胞（心肌细胞）电活动,静息电位 - 90mv(心室肌) 动作电位 0相（快速除极）Na+内流 1相（快速复极期）K+ 短暂外流 2相（缓慢复极）Ca2+和Na+（少量）内流， K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期）,心室肌细胞AP的形成机制：,0期：刺激RP阈电位激活快Na+通道Na+再生式内流Na+平衡电位（0期）,快Na+通道：-70mV激活，-55mV失活，持续1-ms，特异性强(只对Na+通透)，阻断剂(河豚毒素)，激活剂(苯妥因钠)。,0期,按任意键显示动画2,1期：快Na+通道失活+激活Ito通道K+一过性外流 快速复极化（1期）,Ito通道：70年代认为Ito的离子成分为Cl-，现在认为Ito可被K+通道阻断剂（四乙基胺、4-氨基吡啶）阻断，Ito的离子成分为K+。,1期,Na+,K+,按任意键显示动画2,2期：O期去极达-40mV时已激活慢Ca2+通道+激活IK 通道Ca2+缓慢内流 与K+外流处于平衡状态 缓慢复极化（2期=平台期）,慢Ca2+通道：激活与失活比Na+通道慢，特异性不高：Ca2+ （53%）、Na+（27%）、K+ （20%）都通透，阻断剂：Mn2+和多种Ca2+阻断剂（异搏定）。,2期,Na+,K+,Ca2+,K+,按任意键显示动画2,3期：慢Ca2+通道失活+IK 通道通透性K+再生式外流快速复极化至RP水平（3期）,4期:因膜内Na+和Ca2+ 升高,而膜外K+升高激活离子泵泵出Na+和Ca2+,泵入K+恢复正常离子分布。,3期,Na+,K+,Ca2+,K+,K+,泵,按任意键显示动画2,泵,3期,Ion channels and AP,0,1,2,3,4,反映内向和外向电流之间的平衡。（去极与复极周期性变化）复极化电流：,心脏,自律快反应细胞（蒲肯野细胞）APD中的主要电流（起搏离子流If通道）,（2）慢反应电活动：包括窦房结、房室结和病变后的 快反应细胞,特点： 静息电位小（-40-70mV）； 0相为慢Ca2 +内流，上升速率缓慢，传导速度慢4期不稳定呈自发去极化（Ca2+内流引起）,窦房结细胞APD中的参与电流,4相：If 激活，膜除极至-50mv,ICa 相继被激活，引起AP。,Ik外流 ICa内流,/tuozhan,冲动传导异常,冲动形成障碍,心律失常发生的机制,冲动形成障碍,（1）自律性异常（正常自律机制改变、异常自律机制形成）： 窦房结功能降低或潜在起搏自律性增高 非自律细胞（膜电位减小至-60mv以下）出现自律性： 工作肌细胞在缺血、缺氧下出现异常自律性,（2）后除极与触发活动 * 后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动， 引起触发活动 * 触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放，由前一个 冲动所触发 早后除极：2、3相，异常动作电位显著延长所致（Ca2+） 迟后除极：4相中（Na+内流、Ca2+超载）,（1）传导障碍传导减慢、传导阻滞 （阿托品治疗）（2）折返激动一次冲动下传后，又可沿环行通 路返回并再次激动起源部位. 单次折返期前收缩 连续折返心动过速，扑动或颤动,冲动传导障碍,32,Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs -折返,传导系统,产生折返条件： 解剖或生理学环形通路（相邻细胞ERP不均一）; 单向传导阻滞. 回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋心 肌的不应期之外.,34,Treatment of arrhythmias,1.Electrical devices: pacemakers (起搏器), cardioversion (心脏复律), defibrillators (除纤颤器)2.Electrical ablation of abnormal conduction pathways: catheter ablation (导管消融)3. Surgery (外科手术)4. Antiarrhythmias Drugs (抗心律失常药),心律失常的药物治疗,1降低自律性,抗心律失常药物的作用环节,降低动作电位4相去极化斜率(受体阻断)提高动作电位的发生阈值(钠、钙通道阻滞)增大静息电位绝对值(促进钾外流，Ado, ACh)延长动作电位时程(钾通道阻滞)等,2减少后除极及触发活动 早后除极 钙拮抗剂 迟后除极 钙拮抗剂和钠通道阻滞剂,3消除折返,改变膜反应性（传导）,增加膜反应性 加快传导，取消单向传导阻滞降低膜反应性 单向传导阻滞变为双向传导阻滞,（1） ERP绝对延长，即ERP、APD皆延长： 抑制3相钾外流,绝对延长APD及ERP（奎尼丁、胺碘酮等）（2） 缩短APDERP(ERP相对延长，即 ERP/APD增加)： 促3相钾外流；缩短APD和ERP，但APD缩短的比例大于ERP（利多卡因）（3） 邻近细胞ERP趋向均一,相对/绝对延长ERP,自律性,传导性,ERP,（一）类-钠通道阻滞药： a类：适度阻滞钠通道，奎尼丁，普鲁卡因胺 b类：轻度阻滞钠通道，利多卡因，苯妥英钠 c类：重度阻滞钠通道，氟卡尼，普罗帕酮,抗心律失常药物的分类,（二）类-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔（三）类-选择性延长复极过程的药物： 延长APD及ERP，碘胺酮，索他洛尔（四）类-钙拮抗剂：阻滞Ca2+内流，维拉帕米，地尔硫卓（五）其它类：腺苷,42,a类药,1、奎尼丁与Na通道蛋白结合，阻滞Na+内流： 降低蒲肯野纤维自律性 减慢心肌、蒲肯野纤维的传导（抑制 0相Na+ 内流，降低 0相 除极上升速度、幅度） 延长ERP 2、抑制Ca2+内流降低窦房结自律性 3、阻滞K+通道，减少3相K+外流延长APD和ERP 4、阻断受体和M受体（静注引起低血压和心动过速；其抗胆 碱作用又可增加窦房结的自律性，加快房室结的传导）,【作用原理】,奎尼丁（quinidine）1918, 生物碱（金鸡纳树皮）,奎宁的右旋体,1、降低自律性2、减慢传导速度3、延长不应期4、影响植物神经系统,【药理作用】,主要作用于心房、心室和蒲氏纤维,口服吸收：迅速，生物利用度70%80% 分布：心肌 血浆1020倍 血浆蛋白结合率：80% 代谢：肝氧化（代谢产物3-羟基奎尼丁仍有活性） 排泄：肾原型10%25% t1/2 ： 6 h 、心衰，肝肾疾病延长,【体内过程】,【临床应用】 广谱抗心律失常药，可治疗各种快速型心律失常（心房 扑动，心房纤颤，室性和室上性心律失常等）。 1、预防和转复心律 2、治疗频发性室上性和室性早博【不良反应及注意事项】 1. 胃肠道反应（多见于用药早期） 2. 血管神经性水肿 3. 金鸡纳反应 (chichonic reaction)： 耳鸣、耳聋、复视、甚至精神失常、谵妄、昏迷等。,4. 较为严重的心血管毒性: 低血压: 抑制心肌收缩力和受体阻断结果。 中毒引起心律失常 栓塞：心房纤颤转为正常节律后，附壁血栓突然脱落所致5. 奎尼丁晕厥（syncopy)： 表现：突然出现意识丧失，伴有惊厥，出现阵发性室性心 动过速、室颤、心脏停搏。 原因：尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes,Tdp) 抢救：静滴异丙肾上腺素或注射阿托品；静脉补钾、补镁； 电复率治疗。,48,与地高辛合用，使后者肾清除率降低而增加其血药浓度。与双香豆素、华法林合用，可竞争与血浆蛋白的结合，使后者抗凝血作用增强。肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢。,【药物合用】,49,Ib类药,Ib类药利多卡因 1、轻度阻Na+ ,促K+外流 2、缩短APD，相对延长ERP 3、选择性作用于希-蒲纤维和心室肌 (用于室性心律失常）,50,体内过程： 首过消除明显，生物利用度低，只能非肠道用药。临床应用： 心脏毒性低，主要用于室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中毒所致的室性心动过速或心室纤颤。不良反应： 可致头昏、嗜睡等。眼球震颤是利多卡因毒性的早期信号。剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压；、度房室传导阻滞病人禁用。心衰、肝功不全者、儿童或老年人应适当减量。,苯妥英钠（phenytoin sodium）,【作用原理】1、与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统2、阻断Na+内流 、促进K+外流 3、与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除极 及触发活动，消除传导阻滞 【药理作用】 1、相对延长ERP（使ERP/APD比增加）：2、降低自律性： 抑制浦氏纤维自律性； 抑制强心甙中毒的触发活动； 大剂量抑制窦房结自律性。3、传导性： 低血K+、强心甙中毒、机械损伤时，小剂量苯妥英钠明显加快传导。,【临床应用】 1、主要用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等室性心律失常； 强心苷中毒所致的快速型心律失常首选药； 心肌梗死急性期防室颤。 2、对房性早搏和室上性心动过速也有效。3、其它：抗癫痫、治疗外周神经痛。【体内过程】 1、不口服： 首关消除（1/3入循环） 胃刺激（恶心、呕吐） 2、静注: T1/2约2h，作用时间短（20min） 3、肝代谢（全部）严重肝功能不良慎用 4、急性心肌梗死产生耐受（与1-酸性糖蛋白结合，游离药物浓度下降）,美西律（Mexiletine）,1化学结构、作用与利多卡因相似。2特点： 口服有效，常用于维持利多卡因的疗效，对室性 心动过速有效率约5060%，较持久（68h），对 利多卡因治疗无效者可能有效。3注意： 对重度心衰、心源性休克、缓慢型心律失常及心 内传导阻滞者忌用。,54,Ic类药,IC类药物明显阻滞钠通道，显著减慢0期除极速率,普罗帕酮 (propafenone, 心律平),【作用原理】1、阻断Na+内流； 2、阻断受体；抑制Ca+内流【药理作用】 1.自律性 2.传导 3. APD与ERP 4. 受体、钙通道阻断作用,c类药明显阻滞钠通道（广谱）,【临床应用】 1. 室上性及室性早搏 2. 室上性及室性心动过速 3. 预激综合症伴心动过速或房颤【不良反应】 传导阻滞，窦房结功能不全，诱发心衰。,57,共性： 阻断受体（对抗儿茶酚胺兴奋作用） 阻滞钠、钙通道 阻滞起搏电流普萘洛尔 (propranolol)阿替洛尔 (atenolol):长效1肾上腺素受体拮抗药。艾司洛尔 (esmolol):短效1肾上腺素受体拮抗药。,类-受体阻断药,普萘洛尔（propranolol ,心得安）,【作用原理】 1、受体阻断； 2、膜稳定作用； 3、抑制Na+内流。 【药理作用】 1、自律性：窦房结、心房传导纤维、蒲氏纤维 2、传导速度： 高浓度 膜稳定作用；房室结、蒲氏纤维 3、不应期：房室结ERP,窦性心动过速(运动、交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤)首选；阵发性室上性心动过速部份有效房颤、房扑可降低心室率，加强强心甙作用室性心动过速型心律失常有效急性心肌梗塞所致阵发性室性心动过速与室颤预防，使死亡率下降25%（用于该病但又无禁忌症者）,肥厚型心肌病减少心律失常发生,【临床应用】,a.可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可诱发心力 衰竭和哮喘、低血压、精神压抑、记忆力减退等。 b.长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响，故血脂 异常、糖尿病患者应慎用。 C.突然停药可产生反跳现象。,【不良反应】,61,III类药,62,共性： 又称钾通道阻滞药，延长APD和ERP，对AP幅度和去极化速率影响小。 胺碘酮 amiodarone: 与甲状腺素结构相似。 索他洛尔 sotalol 多非利特 dofetilide,III类 延长动作电位时程药,胺碘酮（amiodarone,安律酮）,【药理作用】 显著地抑制复极过程，即延长APD和ERP。1、自律性2、传导速度 浦氏纤维和房室结的传导速度3、APD、ERP,【作用原理】 1、阻断K+ 、Na+通道。 2、抑制Ca+内流。 3、 阻断肾上腺素受体（、 ）；直接扩张血管,【临床应用】 广谱抗心律失常药1、对心房纤颤、心房扑动和室上性心动过速效果最佳。 2、对室性早搏和心动过速也有效。,【不良反应】 1.心血管反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、室颤、心功 能不全； 2.角膜微粒沉积、皮肤对光敏感、肺纤维化； 3.肝脏损害、甲状腺功能变化,【体内过程】 1、口服吸收慢：68h达峰，生物利用度 30%40% 2、与血浆蛋白结合率95% 3、代谢排泄慢：t数周，停药可维持46周,65,索他洛尔 （sotalol）,选择性阻滞IKr，非选择性阻断受体。明显APD及ERP, 窦房结及浦氏纤维自律性，房室传导， 延长房室不应期而中止折返。口服吸收快，无首过消除。用于室性、室上性心动过速及房颤。不良反应较少，少数Q-T间期延长者可出现Tdp。,66,IV类药,Iv类 钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil）,【作用原理】阻滞钙通道, 抑制Ca+内流【药理作用】 1、自律性： 慢反应细胞（窦房结、房室结）4相自动除极2、传导： 慢反应细胞3、有效不应期： 慢反