2型糖尿病新机制.ppt

治疗2型糖尿病需从 根本 入手 VA0050 目录 细胞功能衰竭在2型糖尿病的发生发展中起重要作用 SaishoY WorldJDiabetes 2015Feb15 6 1 109 24 DI 处置指数 亚洲人2型糖尿病以 细胞功能衰竭为主 YoungMinCho JDiabetesInvestig 2015Sep 6 5 495 507 松田指数 胰岛素抵抗的指标 松田指数越高 胰岛素抵抗越低 2520151050 0246810 多条通路可促进炎症产生 导致 细胞凋亡 MontaneJ etal DiabetesMetabSyndrObes 2014Feb3 7 25 34 细胞凋亡 脂肪堆积是其中一个重要的因素 JMolMed Berl 2003Aug 81 8 455 70 脂肪组织释放FFA 促进 细胞凋亡 AmJPhysiolEndocrinolMetab 2011Feb 300 2 E255 62 IKK JNK 蛋白酶 人体的脂肪主要分为内脏脂肪和皮下脂肪 AnaValeriaB Castro etal ArqBrasEndocrinolMetabol 2014August 58 6 600 609 WeiShen etal ObesRes 2003January 11 1 5 16 筋膜层 皮下脂肪被筋膜层分为 浅层皮下脂肪和深层皮下脂肪 不同部位的脂肪特性各有不同 内脏脂肪最为活跃 SnidermanAD etal IntJEpidemiol 2007Feb 36 1 220 5 SnidermanAD etal IntJEpidemiol 2007Feb 36 1 220 5 WhymightSouthAsiansbesosusceptibletocentralobesityanditsatherogenicconsequences Theadiposetissueoverflowhypothesis 亚洲男性的BMI和腰围均小于欧洲男性 但其内脏脂肪含量明显高于欧洲男性亚洲女性的BMI和腰围较欧洲女性略高 但其内脏脂肪含量远远多于欧洲女性亚洲新生儿的外周脂肪 肱三头肌皮褶厚度 明显少于欧洲新生儿 但其内脏脂肪 肩胛下皮褶厚度 和欧洲新生儿无明显区别 脂肪组织溢出假说 亚洲人皮下脂肪存储量小 因此更易堆积内脏脂肪 亚洲人易堆积内脏脂肪 促进 细胞凋亡 细胞凋亡 亚洲人容易堆积内脏脂肪 GLP 1可以激活 细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 7天龄大鼠的胰岛素免疫组化 用GLP 1治疗的糖尿病大鼠 TourrelC etal Diabetes 2002 51 5 1443 1452 GLP 1可以减少 细胞凋亡 增加 细胞数量 AdaptedfromFarillaL etal Endocrinology 2002 143 11 4397 408 饮食刺激对亚洲人GLP 1分泌无明显作用 糖尿病人群混合饮食后 GLP 1的分泌 亚洲人基本无明显变化 而高加索人有明显增加 YabeD etal JDiabetesInvestig 2010 1 1 2 56 9 KirstenVollmer etal Diabetes 2008 57 678 687 6040200 0306090120 50403020100 060120180240 亚洲患者 细胞损害的可能原因 内脏脂肪堆积 GLP 1分泌减少 细胞凋亡 亚洲人容易堆积内脏脂肪 目录 利拉鲁肽通过上调PC表达改善Pax6m 糖尿病小鼠的胰岛素原剪切 PC1 3和PC2在胰岛 细胞中负责将胰岛素原转化为胰岛素Pax6m 可下调PC1 3和PC2基因表达 WangL etal Endocrinology 2014Oct 155 10 3817 3828 P 0 05 LiravsPBS P 0 05 Lira组治疗后vs治疗前 PBS 生理盐水 Lira 利拉鲁肽 GADPH 内参 不同暴露时间下 100nM利拉鲁肽可增加PC1 3和PC2的水平 显著改善胰岛素原剪切 利拉鲁肽在不同浓度或不同暴露时间均可改善胰岛素原剪切 小鼠 细胞的体外培养 不同浓度的利拉鲁肽孵育24h 均可增加PC1 3和PC2的水平 显著改善胰岛素原剪切 WangL etal Endocrinology 2014Oct 155 10 3817 3828 0101001000 P 0 05 治疗组vs对照组 GADPH 内参 2 52 01 51 00 50 0 2 52 01 51 00 50 0 2 01 51 00 50 0 2 01 51 00 50 0 0 200 150 100 050 00 0361224 0101001000 0 200 150 100 050 00 利拉鲁肽可增加胰岛素产生 早期治疗组尤为明显 ShaoY etal Peptides 2014Feb 52 134 42 早期组 8W龄db db小鼠 FPG 10mmol L 利拉鲁肽治疗4W晚期组 10W龄db db小鼠 FPG 20mmol L 利拉鲁肽治疗4W 利拉鲁肽可减少胰高糖素产生 早期治疗组尤为明显 ShaoY etal Peptides 2014Feb 52 134 42 早期组 8W龄db db小鼠 FPG 10mmol L 利拉鲁肽治疗4W晚期组 10W龄db db小鼠 FPG 20mmol L 利拉鲁肽治疗4W 早期使用利拉鲁肽 减少 细胞促凋亡基因的表达 LuoX etal JDiabetes 2013Dec 5 4 421 428 对照组Lira组 P 0 05 P 0 01 相对mRNA水平 Casp1Casp3BaxBcl 2CHOPIP10TLR2 P 0 055 P 0 089 相对蛋白水平 AU BaxCasp3 对照组Lira组 2 01 51 00 50 0 2 01 51 00 5