乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选.ppt

乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选择 背景 乳腺癌并非由单一基因导致流行病学危险因素 临床转归及全身与局部治疗反映各异单一模式的癌症治疗 预防策略以及生存期规划将被个体化替代仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一要求 亦不能适应多种治疗手段的发展 分子分型的意义 乳腺癌为高度异质性疾病 分子分型反映疾病本身的基因类型 可提供重要的预后信息 并为治疗策略的选择提供参考形成了对危险度分类 根据患者临床特征来确定 的良好补充虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的 但其中涉及的一些指标 ER PR HER2 Ki 67等 可以通过IHC等病理学检测方法来进行判定 乳腺癌分子分型与免疫组化 GEP技术进行分子分型 但费用高 不易应用以简单实用的IHC代替IHC分类建议采用6种抗体组合进行乳腺癌分子分类 ER PR HER2 CK5 6 EGFR Ki 67第12届St Gallen专家组达成共识 采用Cheang等的4种标记IHC ER PR HER2和Ki 67 进行乳腺癌近似分子分型 特称为 临床病理分类 乳腺癌分子分型与治疗选择 存在问题 几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设计的 所有结果均来自于回顾性的亚组分析IHC虽有诸多优点 如简单实用 敏感性与特异性高 但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大目前尚缺乏统一的Ki 67检测和评估的方案 目前临床根据危险度评估预后并选择方案 临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患者进行分类 包括年龄 腋窝淋巴结状态 肿瘤大小 组织学分类分级 浸润程度 激素受体情况及人表皮生长因子受体2 HER2 状态等目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案 如St Gallen标准 美国国立卫生研究所 NIH 公示标准 诺丁汉 Nottingham 预后指数和辅助在线 AdjuvantOnline 等均综合运用了各种参数 低危险度淋巴结阴性并具备所有以下特征pT 2cm病理分级为1级未侵犯肿瘤周边血管无HER2 neu基因过表达或扩增年龄 35岁中危险度 淋巴结阴性并至少具备以下特征中的一项pT 2cm病理分级为2 3级有肿瘤周边血管侵犯HER2 neu基因过表达或扩增年龄 35岁淋巴结阳性 1 3个淋巴结受累 和无HER2 neu基因过表达或扩增高危险度 淋巴结阳性 1 3个淋巴结受累 和HER2 neu基因过表达或扩增淋巴结阳性 4个或4个以上淋巴结受累 术后复发风险评估 STGallen诊疗规范 CBCS指南 根据不同风险度NCCN推荐的化疗方案 中危 低危 高危 AC 4 T 4 多西他赛 FEC 3 T 3 多西他赛 TAC 6 同时G CSF支持 密集化疗AC P 2W CAF 6CEF 6TC 4 激素受体状态 不化疗 CMF 6AC 4 6EC 4 6 2010NCCNGuideline 紫杉类辅助化疗使早期乳腺癌 EBC 患者的死亡风险一降再降 PetoRonbehalfofEBCTCGMeta analysis2005 2006 PresentedatSABCS2007 70年代 80年代 90年代 BCIRG001研究与GEICAM9805研究 TACvs FAC Mart nM etal NEnglJMed 2005 352 2302 2313 MartinMetal ProcASCO 2008 26 No15S 16s Abstract542 MartinMetal SABCS 2010 AbstractS4 3 BCIRG001 N 1491 淋巴结阳性分层因素 淋巴结数量 研究中心不采用G CSF一级预防应用主要终点 DFS GEICAM9805 N 1059 淋巴结阴性分层因素 绝经状态 研究中心G CSF作为一级预防应用主要终点 DFS BCIRG001 TAC较FAC显著改善了淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率 Mart nMetal SABCS 2010 AbstractS4 3 中位随访 120个月 0 00 0 20 0 40 0 60 0 80 1 00 0 12 24 36 48 60 TAC 76 FAC 69 随访时间 月 无病生存率 中位随访 55个月 降低复发风险28 HR 0 7295 CI 0 59 0 88Log rankP 0 001 BCIRG001 主要亚组分析一致显示TAC组DFS优于FAC组 中位随访 120个月 DFSITT TAC更佳 FAC更佳 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 CentrallyconfirmedMartinMetal SABCS 2010 AbstractS4 3 HazardRatio 95 CI BCIRG001 TAC较FAC显著延长淋巴结阳性早期乳腺癌总生存期 降低死亡风险30 0 00 0 20 0 40 0 60 0 80 1 00 0 12 24 36 48 60 TAC 87 FAC 81 总生存率 HR 0 70P 0 008 随访时间 月 中位随访 55个月 MartinMetal NEnglJMed 2005 352 2302 2313 MartinMetal SABCS 2010 AbstractS4 3 72 84 96 108 120 HR 0 74P 0 002 降低死亡风险26 中位随访 120个月 MartinMetal ProcASCO 2008 26 No15S 16s Abstract542 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 HR 0 67 95 CI 0 48 0 94 分层log rankp 0 0181 TAC 91 86 FAC 无病生存率 随访时间 月 降低复发风险33 中位随访 67个月 GEICAM9805 TAC较FAC显著改善了高危 淋巴结阴性早期乳腺癌的无病生存率 87 8 81 8 降低复发风险32 HR 0 68 95 CI 0 49 0 93 MartinM NEngJMed 2010 363 2200 2210 中位随访 77个月 主要亚组分析一致显示TAC优于FAC MartinMetal ProcASCO 2008 26 No15S 16s Abstract542 HazardRatio 95 CI 中位随访 67个月 TAC较FAC改善淋巴结阴性早期乳腺癌总生存 MartinMetal ProcASCO 2008 26 No15S 16s Abstract542 TAC组死亡风险下降30 HR0 70 95 CI 0 41 1 22 P 0 21 53例死亡 TAC 22 FAC 31 入组患者仍在随访中 GEICAM9805 中位随访 67个月 中位随访 77个月 TAC组死亡风险下降24 HR0 76 95 CI 0 45 1 26 60例死亡 TAC 26 FAC 34 MartinM NEngJMed 2010 363 2200 2210 多西他赛为基础的TAC方案治疗早期高危乳腺癌 无论淋巴结状态都有效阳性 BCIRG001阴性 GEICAM9805 高危 最后一次化疗后4周内给予放疗 激素受体阳性的绝经后妇女在化疗结束后给予他莫西芬20mg 天 共5年 分层 中心 年龄 或 50 淋巴结 1 3 4 Roch Hetal JClinOncol 2006 24 5664 5671 PACS01研究 FECvsFEC D 5年无病生存率 DFS ITT 治疗组的总生存率 OS ITT 概率 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 时间 年 0 1 2 3 4 5 6 7 8 死亡事件 235100 10 0 135 13 5 3FEC100 3多西他赛 5年总生存率 90 7 6FEC100 5年总生存率 86 7 NSABPB 30 R 4xTAC q3wTaxotere 75mg m2 Doxorubicin 50mg m2 Cyclophosphamide 500mg m2 4xATq3wDoxorubicin 50mg m2 Taxotere 75mg m2 4xAC 4xTq3wDoxorubicin 60mg m2 Cyclophosphamide 600mg m2 Taxotere 100mg m2 NumberofpositivenodesTamoxifen Y N Surgeryandradiotherapy N 5351 Allpatientsreceivedtamoxifenx5y Medianfollow up 73mo TACx4notconsideredastandardregimen Swainetal SABCS2008 Abstract75 B 30 OS PrimaryEndpoint MortalitywithAC Tisdecreasedby14 whichisamarginalbenefitvsTAC p 0 086 MortalitywithAC Tissignificantlydecreasedby17 vsAT p 0 034 ATisasefficaciousasTAC p 0 67 Swainetal SABCS2008 Abstract75 N 101671 ER 48 N 4xACq3w阿霉素 60mg m2 环磷酰胺 600mg m2 n 510 入组标准 StageI II 或III病人所有ER 病人使用Tamoxifen中位随访 5 5年 R Jonesetal JClinOncol 2006 24 5381 87 USOncology9735 TC 多西他赛 环磷酰胺 Jonesetal BreastCancerResTreat 2007 106 suppl1 S5 Abstract12 USOncology9735患者基本特征 USOncology9735TC 多西他赛 环磷酰胺 7年随