TKI 辅助,新辅助.ppt

EGFR TKI在非小细胞肺癌围手术期治疗探索与讨论 2015 4 22 内容 TKI在NSCLC术前新辅助的探讨TKI在NSCLC术后辅助治疗的探讨 内容 TKI在NSCLC术前新辅助的探讨TKI在NSCLC术后辅助治疗的探讨 NSCLC术前新辅助治疗的目的是什么 争议是什么 利 弊 降期提高切除率 减少原发肿瘤负荷 增加手术控制率 消灭可能存在的微小转移灶 减少术后复发转移的几率及术中肿瘤细胞血行播散或种植的机会 部分局部晚期患者接受新辅助化疗后降期 从而可能获得手术治愈的机会 增加手术操作难度 可能增加术后并发症发生 首个新辅助化疗随机对照研究 奠定了新辅助化疗的地位 RafealRosell etal NEnglJMed 1994 新辅助化疗总体疗效 SarahBurdett JThoracOncol2006 5年OS获益 3 7 尚未解决的问题 对于N2淋巴结阳性IIIA期肺癌的处理仍然还有争议在手术切除范围 新辅助降期的作用 最佳化疗和放疗方案方面 没有达成共识需要突破 新辅助治疗的新途径 靶点 NKVeeramachanenietal AnnThoracSurg20126 最早有关TKI新辅助的报道 2例腺癌EGFR Gefitinib治疗后手术切除 Kazuyaetal 2007 LungCancer 2007 58 149 155 需要临床实验观察EGFR阳性肺癌术前TKI治疗 I期NSCLC患者术前应用吉非替尼的II期研究研究目的与研究方法 评价术前吉非替尼治疗I期NSCLC患者的肿瘤缓解 毒性 疾病缓解的临床和分子预测因子 Lara GuerraH etal JClinOncol2009 27 6229 6236 EGFR突变是EGFR TKI新辅助治疗的最强预测因素 Lara GuerraH etal JClinOncol2009 27 6229 6236 吉非替尼新辅助治疗I期NSCLC N 36 中位治疗28天 中位随访2 1年 化疗和靶向序贯治疗 后期治疗 筛选 4周 Cycle 2周期 主要研究指标为埃克替尼治疗后的ORR 吕超 马媛媛 杨跃等 WorldJournalofSurgicalOncology2013 11 96 研究结果 11例以IIIA期患者为主 均完成了新辅助化疗和埃克替尼序贯治疗5例患者达到PR 6例患者接受了手术治疗常见毒副反应包括中性粒细胞减少 ALT升高 乏力 皮肤干燥 皮疹 恶心 脱发和厌食 围手术期间未发生严重并发症3例EGFR基因突变患者表现出能明显获得临床受益的倾向 P 0 083 YueYang etal WorldJournalofSurgicalOncology2013 11 96 TKI GP方案交替使用术前新辅助治疗IIIA期NSCLC的II期研究 CTONG1101 主要终点 ORR次要终点 pCR 手术切除率 DFS OS 安全性 QoL 生物标志物分析ORR亚组分析 EGFR突变状态 LuS etal 2013WCLCP1 10 033 pCR 病理缓解率 研究结果 LuS etal 2013WCLCP1 10 033 研究结果 LuS etal 2013WCLCP1 10 033 结论 厄洛替尼与吉西他滨 顺铂交替使用新辅助治疗IIIA期NSCLC患者 ORR达46 2 EGFR突变型患者的ORR高于EGFR野生型患者 85 7 vs 50 0 56 4 22 39 的患者接受了手术 R0切除率达46 2 18 39 安全性可耐受长期安全性和有效性数据将后续报道 LuS etal 2013WCLCP1 10 033 厄洛替尼新辅助可切除NSCLC的II期研究 CTONG1103 EMERGING 易瑞沙新辅助可切除NSCLC的II期研究 IIB IIIB T4N2 期伴EGFR敏感突变的NSCLC患者 临床获益者 手术后随机1 1分组 埃克替尼125mg 3次 日 口服连续8周 埃克替尼组125mg 3次 日 口服连续2年 辅助化疗组4周期NP方案化疗 长春瑞宾25mg m2 顺铂75mg m2 每3周重复 随访 埃克替尼在新辅助治疗中的研究 主要目的 2年无病生存率 DFSR IIB IIIB T4N2 期伴有表皮生长因子受体 EGFR 19或21外显子敏感突变非小细胞肺癌 NSCLC 的多中心随机对照临床研究 EGFR TKI的新辅助治疗 小结 EGFR TKI新辅助治疗个案报道提示是可行的EGFR基因突变是EGFR TKI新辅助治疗的最大获益者EGFR TKI新辅助降期的作用 有利于手术 对于有EGFR突变的IIIa腺癌人群 是可以考虑术前TKI治疗 降低术前化疗带来的手术风险生存获益 目前还没有更多的证据支持术前使用TKI可以诱导病理CR 但却可以显著减少关键癌细胞 vitalcancercell 的数量微转移的控制作用 TKIs术前治疗窗目前倾向21 28天 内容 TKI在NSCLC术前新辅助的探索TKI在NSCLC术后辅助治疗的探讨 一些大宗病例的术后5年生存率近40 手术后肺癌五年生存率约40 仍留有很大治疗空间 CancerStatistics2011 NCCNClinicalPracticeGuidelinesNon Small CellLungCancer Version3 2014 辅助化疗可提高早期患者5年生存率 LACE荟萃分析 以顺铂为基础的辅助化疗显著延长OS与DFS PignonJP etal JClinOncol2008 26 3552 3559 P 0 001 OS DFS 但DFS与OS的获益有限 PignonJP etal JClinOncol2008 26 3552 3559 辅助化疗血液学和非血液学毒性大 化疗 观察 J Y Douillard etal Lancent2006 719 727 血液学毒性 IB IIA IIIAIIIB IV 晚期NSCLC已进入生物标志物指导下的靶向治疗 其在早中期NSCLC应用前景如何 靶向治疗 IA IIB 辅助化疗 辅助靶向治疗 化疗作为辅助标准治疗尚不能满足辅助治疗的需求 疗效有限 5年生存率增加约5 且伴随严重毒副作用 对于晚期NSCLCEGFR突变患者 EGFRTKI一线疗效优于化疗 EGFRTKI辅助治疗研究 已完成的研究 进行中的研究 EGFRTKI辅助治疗研究 已完成的研究 进行中的研究 EGFRTKI辅助治疗的研究历史 BR19研究 RADIANT研究 MSKCC经验 SELECT研究 2002年 2005年 2011年报道 2014年报道 期随机研究未选择人群 503例患者76例EGFR突变40例化疗 36例吉非替尼 中位治疗时间5月PFS和OS无差异 期随机研究EGFRFISH阳性人群 973例患者161例EGFR突变59例安慰剂 102例厄罗替尼 治疗时间2年PFS和OS无差异 回顾性分析EGFR突变人群 167例 患者76 单化疗 33 E G治疗 2年DFS89 vs72 p 0 062年OS无差异 期随机研究EGFR突变人群 100例患者厄罗替尼治疗2年2年的DFS89 1 Gossetal JCO 2013 31 27 2 2014ASCO 75013 Janjigian JTO 2011 6 3 5694 2014ASCO 7514 BR 19 易瑞沙辅助治疗在未经选择患者中无获益 GossGD etal ASCO2010 AbstractLBA7005 BR 19 研究失败的原因分析 入组病例数较研究设计时大大减少计划入组1050例 但实际入组503例共有76位EGFR突变患者 但突变亚组的数据结果只来源于15位突变患者的数据分析 导致突变人群统计学分析效能不足 易瑞沙给药疗程不足 研究设计给药2年 由于BR 19提前结束 实际给药时间仅4 8个月 1d 25m GossGD etal ASCO2010 AbstractLBA7005 RADIANT研究 KellyK etal 2014ASCOAbstract7501 影像学评估 治疗期间每三个月一次 长期随访中每年一次主要终点 DFS次要终点 OS del19 L858R EGFR阳性 患者的DFS和OS DFS和OS均没有获益 KellyK etal 2014ASCOAbstract7501 中位随访47个月 DFS EGFRM 探索性分析 无统计学显著性差异 本分析排除IA IIIB IV期NSCLC 包括分期 IB II IIIA 辅助化疗 是vs 否 肿瘤大小 40vs 40mm EGFR突变类型 del19vs L858R 性别 65岁vs 65岁 和不吸烟 是vs 否 治疗持续时间 安全性 EGFRM KellyK etal 2014ASCOAbstract7501 每月定义为30 4375天 为计划中的治疗时期 24次访视 每隔28天 有一个 14天的时间窗 OS EGFRM KellyK etal 2014ASCOAbstract7501 结果与结论 EGFRIHC和FISH阳性NSCLC患者早期手术切除后接受辅助厄洛替尼不能使DFS延长亚组分析中 del19和L858R突变的NSCLC患者的DFS 厄洛替尼组优于对照组早期NSCLC患者接受厄洛替尼的安全性特征与在晚期患者中所观察到的结果一致 EGFR突变患者手术 化疗后接受TKI辅助治疗能否改善预后 MSKCC病例总结 EGFR突变阳性的I III期NSCLC完全切除术后患者共167例67 患者仅接受辅助化疗33 患者接受辅助EGFRTKI治疗 JanjigianYY etal JThoracOncol 2011Mar 6 3 569 75 JanjigianYY etal JThoracOncol2011 6 3 569 575 MSKCC病例回顾结果 2年DFS厄洛替尼组更优89 vs 72 2年OS厄洛替尼组更优96 vs 90 SELECT 研究设计 单臂 开放 多中心II期临床研究手术和标准辅助治疗后 再给予厄洛替尼辅助治疗主要终点 DFS 目标 2年DFS 86 次要终点 OS 安全性 耐受性 NathanA Pennell etal 2014ASCOAbstract7514 观察 维持2年 CT随访 每6月1次X3年 第四 五年每年1次 SELECT 治疗持续时间 NathanA Pennell etal 2014ASCOAbstract7514 4例患者持续厄洛替尼治疗超过2年 69 的患者完成了至少22个月的厄洛替尼治疗 11 的患者仅一个月的厄洛替尼都不能忍受 患者例数 治疗持续时间 年 SELECT研究结果 2年DFS为89 I期患者 96 II期患者 78 III期患者 91 29例复发 其中厄洛替尼组仅4例大部分停用厄洛替尼患者再次接受厄洛替尼时有效中位DFS时间未达到 PennellN etal ASCO2014 abstract7514 中位随访时间为3 4年 17 74个月 SELECT OS NathanA Pennell etal 2014ASCOAbstract7514 时间 月 总生存率 8例患者死亡 SELECT 结论 1 EGFR突变阳性NSCLC患者行2年厄洛替尼辅助治疗是可行的尽管有40 的患者进行了减量 但仍有69 的患者完成了至少22个月的厄洛替尼的治疗 100mg的剂量对于未来研究可能是更加可行的起始量与历史队列研究相比 本研究显著提高了EGFR突变的早期切除NSCLC患者的2年DFS率 89 一项随机研究正计划验证该结果少数患者 4 在厄洛替尼治疗期间复发 但停药后复发率更高 且复发患者治疗持续时间更短 未来的研究可能会探索辅助治疗大于2年的患者获益情况单个部位的转移复发患者更常见 41 复发患者通常对厄洛替尼仍然敏感 仅1例患者在再次活检时发现T790M突变 NathanA Pennell etal 2014ASCOAbstract7514 EGFR突变阳性患者进行TKI辅助治疗似乎取得DFS临床意义上的获益 但OS数据尚未有定论对于其他包括ALK抑制剂的靶向治疗 应持谨慎而积极的态度 在缺乏OS数据的辅助治疗研究中 DFS改善有意义吗 值得考虑的问题 EGFRTKI辅助治疗研究 已完成的研究 进行中的研究 EGFR TKI辅助治疗目前正在进行的研究汇总 1 EGFR TKI辅助治疗目前正在进行的研究汇总 2 EGFR TKI辅助治疗目前正在进行研究的参数分析 11项注册研究 主要