新药研究与开发2013.6.13PPT课件.ppt

新药的工艺与质量研究 主要内容 4 1试验设计方法4 2新药的工艺研究4 3新药的质量研究 正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素试验的方法正交表是一种特别的表格 是正交设计的基本工具 4 1 2正交设计 正交试验设计的基本步骤 确立目标 确定试验因素 包括交互作用 及因素水平 选用合适的正交表 按选定的正交表制订试验方案 进行试验并记录结果 试验结果的计算分析 4 1 2正交设计 例 复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察处方 当归 延胡索 赤芍 丹皮 栀子等12味药组成因子水平表 4 1 2正交设计 影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量 浸泡时间24小时与48小时没有明显区别 渗漉速度对含量影响很小优化工艺 A3B2C3D3 4 1 2正交设计 工艺研究 对原材料或半成品制备成产品的工作 方法 技术等进行实验研究的过程工艺研究的目的 保证在产品的制备条件和参数的控制下 得到符合质量要求的产品制药生产工艺类型 化学合成 提取 生物工程 制剂工艺研究的内容 围绕工业化生产的关键性问题比如 缩短合成路线 提高产率 简化操作 降低成本和安全生产等 一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面 选择相对成熟的工艺路线 用工业级原料代替化学试剂 原料和溶剂的回收套用 安全生产和环境保护 4 2新药的工艺研究 工艺研究的程序与方法小量试制 在充分的文献检索基础上 从样品的小量试制开始 对新药制备工艺 关键参数进行试验设计 优化中试放大 确定工艺耐用性 建立生产工艺操作和过程控制规程 制定质量项目标准工艺验证 至少连续生产三批 体现不同批次产品质量的重现性 以使制备工艺科学 合理 先进 可行工艺研究的放大试验 采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程 逐级经验放大 相似模拟放大 数学模拟放大 4 2新药的工艺研究 新药的质量研究质量标准研究 名称 成分或处方 制法 中药 性状 鉴别 检查 含量测定 适应证 用法用量 不良反应 禁忌症 注意事项 规格 贮藏 有效期等标准物质研究 具有高度均匀性 量值准确性 良好稳定性的纯净物质 用于确定物品量值 评价测定方法准确性 标定测量仪器等质量稳定性研究 物理稳定性 微生物稳定性和化学稳定性 研究方法包括影响因素试验 加速试验和长期试验 4 3新药的质量研究 质量标准研究程序查阅资料 设计方案 方法研究 鉴别 检查 含量测定 制定草案 反复试验 修订草案 编制起草说明质量标准研究总体原则 安全有效 技术先进 经济合理 质量标准研究注意事项 质量控制与工艺研究同步进行 正确设立对照 正确选择检测项目 正确选择检测方法 正确确定指标水平 4 3新药的质量研究 新药研究的选题与信息利用 5新药研究的选题与信息利用 主要内容新药研究的选题论证与立项研究方案的编制研究工作实施研究项目结题文献检索与信息利用 5新药研究的选题与信息利用 5 1新药研究的选题 新药研究的选题 在新药创制的范围内 寻求和确立某个目标作为研究课题的创造性思维活动 提出一个问题比解决一个问题更重要 关系到新药研究的水平 前景与成败 以及企业的经济效益和社会效益 人无我有 唯一性 人有我新 新颖性 人新我优 优越性 5 1新药研究的选题 成功的选题取决于专业知识水平创新意识和创新灵感信息获取及梳理能力集中智慧与科学协作等 5 1新药研究的选题 明确选题大方向主动的 以明确目标及靶点为依据研发新药借鉴成功模式新药研究最为活跃的领域选题方法 途径 正确查新和调研学科发展 实际需要和自身条件相结合注重集体智慧 相互配合捕获创新灵感随机 偶然的新药发现独特的思维方式与创新意识 天然药物传统中药数千年的使用经验和明显疗效近几十年来提取出的有效组分和单体与现代生物技术的结合有待提高化学合成药物手性药物定向药物分子与计算机辅助设计现代生物技术药物基因 遗传 工程细胞工程酶工程转基因动物制药基因药物研究疾病基因 5 1新药研究的选题 研究方案的作用 对拟定课题的构思 设想 意图和拟采用的技术路线 实验方法 步骤和目标的书面表达 指导研究工作顺利进行研究方案的编制内容研究目标 研究内容 拟解决的关键问题 拟采取的研究方法 技术路线 实验方案及可行性分析 充分反应项目的特色和创新点 年度研究计划及预期进展 预期研究成果 路线清晰 方法可行 预期结果 具体明确 研究方案的评价及论证自我评价论证立项 5 2新药研究方案的编制 5 3新药研究立项 课题申请 申报 课题确立 立项 科学基金国家自然科学基金国家部委科研基金其他基金 5 3新药研究结题 选题和结题 选题前的查新和调研根据学科发展 实际需要和自身条件选题制定研究方案新药研发选题的论证与立项填写申请书 申请科研经费按照方案进行科学实验 实验动物标准化 新药试验符合要求 收集资料 运用统计方法处理实验数据 总结分析实验结果撰写论文 结题报告 新药申请 NDA 新的发展模式 化学 生物学 药学创制新颖的分子结构类型 NCE 突破性新药研究开发创制 ME TOO 新药 模仿性新药研究开发延伸性新药 已知药物的进一步研究开发应用现代生物技术 开发新的生化药物应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造发展制剂新产品 现有药物的药剂学开发应用新型药用辅料或制剂新技术研发制剂新产品比较容易获得批准 还有利于延长原有产品的专利保护期投入相对较少 研发周期短 1 2年 风险小 安全有效性有保障 5 4新药研发的成功模式 例 药物新剂型研究 新分子实体 药物释放系统片剂 胶囊栓剂 药条植入剂 渗透泵透皮贴片 新型制剂大有可为 至上世纪90代末 美国新释药系统的销售额共达4000亿美元 普通制剂中的10 15 已由新释药系统所取代 原料药 制剂 患者 5 4新药研发的成功模式 申报新制剂研究的主要内容 处方和制备工艺处方前研究处方和制备工艺设计 筛选 稳定性研究药物制成制剂后 稳定性常不如原料药进行长期 自然存放 试验和加速 化学动力学原理 试验 溶出度或释放度溶出度和释放度为体外试验 与生物利用度紧密相关对于难溶性药物的固体制剂 溶出是药物吸收的限速过程对于缓 控释制剂 则延缓或控制药物释放来控制药物吸收 生物等效性试验生物等效性试验属于临床试验的范畴绝对生物利用度是以静脉注射制剂 100 为参比标准相对生物利用度是剂型之间或同种剂型不同制剂之间相比较的结果 5 4新药研发的成功模式 美国药物释放技术的市场份额 5 4新药研发的成功模式 最成功DDS产品举例 5 4新药研发的成功模式 新剂型研究实例1 拜耳公司是喹诺酮类抗菌药物环丙沙星的研发鼻祖1999年 印度的南新公司将环丙沙星研制成每日1次的缓释片剂南新公司卖给了拜耳公司 并保留了其在印度和其他某些市场销售的权利 从而获得丰厚的利润 5 4新药研发的成功模式 醋酸地塞米松口腔粘贴片 技术转让费1100万元 上海医工院 太太药业 2003年 该品种销售额已达6000多万元 新剂型研究实例2 5 4新药研发的成功模式 附 仿制药 中药 化药 开发思路 一 市场占有率较高的产品二 销售额较高的产品三 疗效确切的产品四 无知识产权纷争的产品 没有新药监测期 专利保护 中药保护的产品 五 生产厂家较少的产品六 符合我公司现有生产条件的产品七 高附加值的产品 成本低 有利润空间 八 风险小的产品 检索的一般原则 因题 课题的要求和已知条件 因人 检索者的综合能力 因地 馆藏 而定 应根据不同的需要 查重查新查全 各取所需检索程序 首先对待查课题进行分析 制定检索策略 其次试查 索取原始文献 最后对检索结果进行编选和整理检索工具 主要有目录 catalogue 索引 index 文摘 abstract 等类型 存在内容 综合性与专业性 文献类型 语种 地域 范围及起止时间的差异检索方法 利用检索工具可采用追溯法或综合法 倒查法 查新 顺查法 查全 抽查法 特定时期 等 5 5文献检索与信息利用 检索途径 按文献的外表特征 著者途径 authorindex 题名途径 titleindex 号码途径 numberindex 按文献的内容特征 分类途径 classifiedindex 主题途径 subjectindex 分类主题途径 classifiedandsubjectindex 关键词途径 keywordindex 5 5文献检索与信息利用 信息分类研究文献专利 行政状态等知识产权信息药品说明书和药品质量标准市场情报其他 5 5文献检索与信息利用 信息来源及获得途径 FDA相关批准信息 http www accessdata fda gov scripts cder drugsatfda SFDA及CDE受理 审评 审批 行政保护和法规等方面信息 5 5文献检索与信息利用 是否为国家医疗保险目录品种 非处方药或国家基本药物 麻醉 精神药品应该查是否管制 药品说明书最好为市售品的 SFDA公布的也可以 国内外相关药理临床文献资料整理搜集 市场应用情况 价格 原料来源等 5 5文献检索与信息利用 新药研发文献检索中国期刊网 维普 万方数据等中国新药网 5 5文献检索与信息利用 中国的新药申报 新药 中华人民共和国药品管理法实施条例 规定 新药指未曾在中国境内上市销售的药品 新药申请 指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请 药品注册 依照法定程序 对拟上市销售的药品的安全性 有效性 质量可控性等进行系统评价 并对生产药品或进口药品作出是否同意进行临床研究的审批决定 中国新药的分类 药品注册管理办法 规定将新药分成中药与天然产物 化学药品和生物制品三大部分中药与天然产物的注册分类包括11类化学药品的注册分类包括6类生物制品的注册分类包括治疗类生物制品和预防用生物制品二大类 中药与天然产物分类 1 未在国内上市销售的从中药 天然产物中提取的有效成分或制剂 2 未在国内上市销售的来源于植物 动物 矿物等药用物质制成制剂 3 中药材的代用品 4 未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成制剂 5 未在国内上市销售的从中药 天然产物中有限部位制成的制剂 6 未在国内上市销售的由中药和天然产物制成的复方制剂 7 未在国内上市销售的由中药和天然产物制成的注射剂 8 改变国内已经上市销售药品给药途径的制剂 9 改变国内已经上市销售药品剂型的制剂 10 改变国内已经上市销售药品工艺的制剂 11 已有国家标准的中成药和天然药物制剂 药品注册管理办法 2002 化学药品分类1未在国内外上市销售的药品2改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3已经在国外上市销售尚未在国内上市销售4改变已经上市销售药品盐 不改变药理作用5改变国内上市销售药品的剂型 不改变给药途径的制剂6已有国家药品标准的原料药或制剂 生物药品注册分类 治疗类 1 未在国内上市销售的生物制品2 单克隆抗体3 基因治疗 体细胞治疗及其制品4 变态反应原制品5 由人 动物的组织或体液提取的 或通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品6 由已经上市销售生物制品组成的新的复方制剂7 已经在国外上市销售但未在国内上市销售的生物制品8 含未经过批准菌种制备的微生态制品9