肾上腺素受体激动药和阻断药

根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：,受体,受体,1,2,心肌细胞血管平滑肌瞳孔开大肌,激动剂,升压抗休克,拮抗剂,降压改善微循环,胆碱能神经末梢去甲肾上腺素能末梢血管平滑肌,降血压,1,心脏、肾脏、脑干,强心和抗休克,心率失常高血压，心绞痛,2,子宫肌、气管胃肠道、血管璧,平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产,3,脂肪组织,激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病,虹膜开大肌,收缩,扩瞳,血管平滑肌,（皮肤、内脏、小动脉、小静脉）,收缩,血压升高,1受体兴奋,虹膜开大肌1受体,瞳孔括约肌M受体,虹膜,1受体兴奋,血压、心肌耗氧、心率,分类：1）按对受体亚型选择性分,一、分类及构效关系,肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists),儿茶酚,b-苯乙胺,儿茶酚胺： 口服吸收差与作用强，易被COMT灭活，维持时间短不易通过血脑屏障（中枢作用弱，外周作用强）,非儿茶酚胺： 去一个羟基（间羟胺）口服利用度增加， 作用时间延长，外周作用减弱 去二个羟基（麻黄碱） 外周作用减弱，中枢作用增加,构效关系,1） 苯环上化学基团的不同,3）位-H被-CH3 取代： 不易被MAO破坏，作用时间延长，并有促去甲肾上腺素作用（麻黄碱、间羟胺等）。,2） 氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代： 取代基团从甲基到叔丁基，对作用减弱， 对受体作用增强（肾上腺素异丙肾沙丁胺醇）。,4） 位-H被-OH取代： 中枢作用弱、外周作用明显。,二、受体激动药,去甲肾上腺素（Noradrenaline, NA; Norepinephrine NE ）（1）体内由肾上腺素能神经末梢、肾上腺髓 质释放；（2）药用为人工合成品（常用重酒石酸盐） 不稳定，遇光或碱、氧化变成粉红色。,1与2受体激动药,分布： 心、肾上腺髓质、血管等代谢: 通过摄取1和摄取2 经COMT、MAO转化， 最后的代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%），或间甲肾上腺素。排泄： 尿中以VMA为主（90）。少量（416） 原形排泄，或结合型间甲肾上腺素。,1） 心血管系统,药理作用,血压升高，心率减慢？tonext,血压,To back,1）休克早期：败血症药物引起的低血压嗜铬细胞瘤切除术交感神经切除术,2mg 加入5%的葡萄糖500ml中，静滴，48g/min,收缩压维持90mmHg.,临床应用,维持血压，保证心、脑、肾血流供应,应用原则,急性低血压症状目的,2） 心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏，ivgtt）3）上消化道出血：13mg 稀释口服（局部作用）,不良反应,1）局部组织缺血坏死：(普鲁卡因+酚妥拉明)2）急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、 肾实质损害，保持尿量25ml/小时,高血压，动脉硬化，器质性心脏病； 少尿、无尿、微循环障碍等。,禁忌 证,口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解 皮下注射收缩血管，发生组织坏死 静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱,口服吸收少，只宜采用静脉滴注法给药， 为什么？,临床应用（im, ivgtt）,1）替代NA用于休克早期2）手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或休克,去氧肾上腺素 (苯肾上腺素，新福林)(Phenylephrine, neosynephrine),1或2受体激动药,瞳孔开大肌 a 1受体,瞳孔括约肌M受体,阿托品,去氧肾上腺素,肾上腺素(adrenaline，AD),药理作用,1） 心脏：(+) 1 收缩 、传导 、心率 心输出量, 兴奋a1受体收缩皮肤、粘膜、(肾）血管、毛细血管前扩约肌外周阻力, (+)2受体,扩张骨骼肌、肝、肠（2 为主）血管,3）(+) 1受体肾素分泌,扩张冠状动脉,外周阻力,2）血管,BP,BP,BP,HR,HR,HR,苯肾上腺素,异丙肾上腺素,肾上腺素,190/145,95/28,145/95,160/82,175/110,135/90,145/100,130/50,190/124,150,180,210,160,170,240,4） 代 谢,（1）糖代谢：(+)2肝糖原分解和异生 （同NE）血糖， FFA,（2）脂肪酸代谢：(+)2、1 、 3受体 脂肪酸分解 ，FFA,5）中枢神经系统: 不易通过血脑屏障，一般情况下无中枢作用，大剂量可致中枢神经系统症状,6）平滑肌,(1) 胃肠平滑肌: () 2平滑肌松弛 自发收缩的频率和幅度降低,(2) 子宫:() 2受体 子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠）,(3) 膀胱： (+) 2受体，逼尿肌舒张 (+)1受体，三角肌与括约肌收缩 排尿困难，尿潴留。(4) 支气管: () 2 受体支气管扩张(5) 眼：瞳孔开大肌1受体瞳孔扩大,1）心脏骤停 ：(1) 心源性因素-如冠心病、心肌炎，心肌病等。(2)非心源性因素-如电击、严重电解质紊乱，药物过敏、药物中毒、急性哮喘，溺水、麻醉意外、传染病等引起的心脏骤停,临床应用,由于脑细胞对缺血、缺氧最为敏感，一般4分钟就可发生不可逆的损害，10分钟就会发生脑死亡。当心脏骤停发生时，应立即进行有效的人工呼吸和人工循环，方可获得复苏的成功，否则病人会很快死亡。,心脏呼吸骤停的快速判断（要求在10秒种内完成）突然倒地和/或意识丧失。自主呼吸停止。颈动脉搏动消失。,判断患者反应 可采取轻拍或摇动患者，并大声呼叫：“您怎么了”。注意：如果患者有头颈部创伤或有脊髓损伤的患者，只有在绝对必要时才能移动患者。,院前急救（第一期复苏）,A 开放气道B 口对口的人工呼吸C 支持循环（胸部按压）,院内急救（第二期复苏）,（1）维持有效循环（2）静脉滴注药物：肾上腺素（可1mg / 3-5 min ） 多巴胺、阿拉明等（3）心电监测和心律失常的治疗。,重症监护（第三期复苏）,有效标准：,自动心搏恢复，皮肤色泽改善，瞳孔缩小，自主呼吸及意识恢复。,生命体征平稳，神志清楚，肾功能正常，无继发感染等表现即为痊愈。,3）支气管哮喘 控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的抑制肥大细胞2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管(受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。,目的：收缩血管 延缓局麻药吸收延长局麻时间 减少麻药吸收减少中毒反应 止血：1：1000 局麻药中NA浓度1：25万, 一次用量不超过0.3mg。,4）与局麻药配伍及局部止血,高血压、糖尿病、甲亢、器质性心脏病、脑动脉硬化等。,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑出血,心律失常,心室纤颤,禁忌证,不良反应,系中药麻黄中提取的生物碱，药用品人工合成。2000年前神农本草经有“止咳逆上气”记载。,麻黄碱（ephedrine）,特点：对受体选择性：类似肾上腺素;间接作用：促进NA释放类似间羟胺;非儿茶酚胺，性质稳定，可口服;中枢兴奋作用显著; 易产生快速耐受性;,1） 支气管哮喘: 预防用药、轻症,口服、肌肉、 皮下注射（1530mg/）对重症急性发作 无明显疗效。2） 消除鼻粘膜充血引起的鼻塞：0.5%-1% 3） 防治麻醉引起的低血压状态： 4）缓解荨麻疹或血管神经性水肿的皮肤粘 膜症状。,临床应用,不良反应 不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。禁忌证 高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢,多巴胺（dopamine DA） 合成NA的前体物，药用品为人工合成 属儿茶酚胺，口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。,体内来源:,体内过程:,临床应用,不良反应,四、受体激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline）,激活12 受体属于儿茶酚胺类，为人工合成品。,体内过程,给药方法：气雾剂、舌下含服？,口服在肠粘膜与硫酸结合而失效, 代谢：COMT，较少被MAO代谢,支气管哮喘：急性发作,缓慢型心律失常：度房室传导阻滞,心 脏 骤 停：传导阻滞或窦性心动过缓引起,感染中毒性休克：低排高阻型,心悸、头痛、心绞痛、心律失常等。,不良反应,禁忌证：冠心病、心肌炎、甲亢,多巴酚丁胺（Dobutamine）,选择性激动1兴奋心脏,心率影响小主要用于心肌梗塞并心衰, 难治性心衰伴房颤者及梗阻型肥厚性心肌病禁用,1受体激动药,2受体激动药,沙丁胺醇(salbutamol)特布他林(terbutaline)奥西那林(orciprenaline),支气管哮喘,肾上腺素受体阻断药江俊麟中南大学药学院药理学系,分三类：受体阻滞剂受体阻滞剂 受体阻滞剂,1）按对受体的选择性： 对1和 2无选择性：酚妥拉明 选择性阻断1受体： 哌唑嗪 选择性阻断2受体： 育亨宾2）按作用持续时间分： 短效类 长效类,肾上腺素受体阻断药,一、1、 2受体阻断药,酚妥拉明（phentolamine） 妥拉唑啉 （tolazoline）共性： 阻断1和2 两受体，属竞争性拮抗。,药理作用 1）扩张血管：小动脉、小静脉扩张外周阻力 扩静脉动脉（引起直立性低血压）,问：酚妥拉明对 新福林、NE、Adr的升压作用有何不 同影响？,（全部、部分、翻转）,酚妥拉明前给肾上腺素,酚妥拉明后给肾上腺素,BP,HR,HR,HR,BP,BP,128/50,135/85,190/124,135/90,175/110,125/85,100/35,160/82,210,210,200,160,180,190,酚妥拉明,“肾上腺素作用翻转”,2）心脏兴奋：心率 、收缩 、CO ,反射性(+)交感神经,3）其它作用 拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌 组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红 唾液腺和汗腺分泌增加,1） 外周血管痉挛性疾病,临床应用,张 , 女, 35岁, 2002年11月26日初诊。主诉：每年寒冷季节双手厥冷、疼痛、紫绀3年有余。每因寒冷即手足厥冷,手腕以下紫绀、麻木疼痛,以热水温手或烤火可缓解,严寒则频发加重,转暖则发作减少,逐年症状加重。近两年冬季,发作甚频,寒袭即发, 四肢厥冷,双手腕以下对称性紫绀加重,触之冰冷,感指端麻木、疼痛,手指不可屈伸，并伴有畏寒。诊断：雷诺氏病。,2）去甲肾上腺素滴注外漏3）嗜铬细胞瘤: 诊断：静注5mg,注后每30秒钟测血压1次， 可连续测10分钟，若在24分钟内血压降低 4.67/3.33kPa (35/25mmHg) 以上为阳性结果。 高血压危象 术前准备4）抗休克：扩血管作用，改善微循环（NA）5）可乐定突然停药所致高血压的抢救6）急性心肌梗死和充血性心力衰竭,不良反应1）拟胆碱作用:腹痛、腹泻、呕吐，诱发 溃疡;2）扩血管作用：低血压；3）反射性兴奋心脏作用：iv时，心率加 快，诱发心律失常或心绞痛。注意事项1） 缓慢注射或滴注2） 胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用,选择性1受体阻滞药,哌唑嗪（Prazosin）用途：1.治疗高血压2.治疗前列腺增生引起的排尿困难。特拉唑嗪（Trazosin）特点：生物利用度高、作用时间长、口服吸收好,选择性2受体阻滞药,育亨宾（Yohimbine）药理作用：中枢和外周，阻断2受体，促进NE释放，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加快。临床用途：1.工具药2.治疗男性性功能障碍（阻断静脉回流）。,分类1）按对受体的选择性分： 选择性阻断1 阻断1和 2 阻断（1和 2 ）和受体 2） 按有无内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔,肾上腺素受体阻断药,药理作用1）受体阻断作用：心血管系统：心脏：心率，收缩力，传导 CO 血管：(-)2 血管收缩（骨骼肌，冠状血管) 阻断肾小球旁器1受体， 抑制肾素释放AngBP上述作用其决于交感神经张力,BP 耗氧,支气管平滑肌：阻断2 受体增加支气管阻力 加重哮喘代谢： 糖尿病：抑制糖原分解，掩盖胰岛素引起的低血糖反应； 甲亢：对儿茶酚胺的敏感性， 抑制T4 T3,2）内在拟交感活性 有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用3） 膜稳定作用： 有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。4）其它作用： 抗血小板聚集 降低眼内压(减少房水形成）,临床用途,1） 快速型心律失常（室性和室上性） 2） 高血压3） 心绞痛和心肌梗死4） 甲状腺机能亢进，控制心悸、心律失常、激动不安等现象5）心衰早期6）其他：偏头痛；肌震颤；青光眼；肝硬化引起的上消化道出血,不良反应,1）一般反应: 消化道反应、皮疹、血小板2）心血管反应: 加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与维拉帕米合用应注意 雷诺氏现象3）诱发或加剧支气管哮喘：对