毒理学概述

毒 理 学 概 述,主要内容,毒理学基本概念毒理学研究领域毒理学研究方法毒理学展望,第 一 节 毒 理 学 基 本 概 念,人类大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果,基因损伤蛋白损伤细胞功能紊乱器官功能紊乱,1、毒理学（ toxicology ） 从生物医学角度研究外源化学物对生物机体的损害作用及其机制的科学。,2、现代毒理学（modern toxicology） 研究所有外源因素对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。,日常生活的几大杀手,电磁炉,电脑,手机,微波炉,现代毒理学,基础学科：与其他学科尤其是生命科学 广泛联系和渗透。应用学科：与经济建设、人民生活和生 态环境保护密切相关。,The dose makes the poison,3、毒物（poison） 在一定条件下，以较小剂量进入机体，即可导致机体损伤的物质。,4、毒性（toxicity） 化学物质能够造成机体损害的能力。 表示毒性常用的指标： 半数致死量（LD50）： 化学物质引起一半受 试对象出现死亡所需要的剂量。,WHO推荐的急性毒性分级标准 毒性分级 大鼠一次 6只大鼠吸入4小时 兔经皮 对人可能致死的剂量 经口LD50 死亡2-4只 LD50 总量 (mg/kg) 的浓度(ppm) (mg/kg) g/kg (g/60kg)剧毒 1 10 5 0.05 0.1高毒 1 10 5 0.05 3中等毒 50 100 44 0.5 30低毒 500 1000 350 5 250实际无毒 5000 10000 2180 15 1000,毒理学关注的化学物毒性作用:急性毒性亚慢性毒性慢性毒性,遗传毒性致癌毒性致畸毒性,5、急性毒性（ acute toxicity ） 指机体（人或实验动物）一次或24小时内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒性效应。 包括一般行为、外观改变、大体改变及死亡效应，最主要观察指标是LD50,6、亚慢性毒性（subchronic toxicity） 指实验动物连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。,7、慢性毒性（chronic toxicity ） 指实验动物长期接触外源化学物所引起的毒性效应。,8、遗传毒性（ genetic toxicity ） 又称为致突变作用，研究外源化学物对机体遗传物质的损害作用及其机制。研究包括致突变的作用机制，应用检测系统发现和探究具有致突变作用的物质，提出评价致突变物健康危害的方法。,转基因动、植物,唐氏综合症（Downs）：由于额外多出或移位的第21号染色体引起。它多了一条染色体，有三条21号染色体，染色体数目为47条，即该病由非整倍体所引起。此病特征为肌肉张力退减,头颅短、小畸形,枕部扁平。诊断必须有身体及智力发展延迟、缓慢的证据支持。,9、致癌毒性（carcinogenesis toxicity ）指外源化学物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。研究包括致癌作用的机制，建立敏感、准确、快速的致癌物筛查系统。,癌 症 村,肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复杂的、动态的相互作用过程 重要的宿主因素遗传构成和健康状况 主要的环境因素食物、环境污染、职业和生活方式（如饮食习惯、吸烟等） 一般估计，8090的人类肿瘤与环境有关，其中主要是化学因素。,酸菜烫食,10、致畸毒性（ teratogenic toxicity ） 指在妊娠期（出生前）接触外源性化学物引起后代结构畸形的特性或作用。研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育及有关的作用机制、发病原理、影响因素等。,服用过量维生素引起的畸形,维生素A每日服用5万单位（相当于浓缩A丸剂2丸、或浓缩鱼肝油滴剂30滴），连续3个月，会使胎儿骨骼畸形、并趾、腭裂、眼与脑畸形等。,已知的人类致畸物,第 二 节 毒 理 学 研 究 领 域,毒理学 描述毒理学 （descriptive toxicology） 机制毒理学 (mechanistic toxicology) 管理毒理学 (regulatory toxicology),Descriptive toxicology,Mechanistic toxicology,Regulatory toxicology,RiskAssessment,(一)、描述毒理学,毒性鉴定,安全性评价危险度管理,急性,亚慢性,慢性,致畸,遗传,致癌,描述毒理学内容1、采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。2、通过形成假设为化学物的毒作用机制提供线索。,OMP IGF-1,蒙牛:请问我们的产品检测出三聚氰胺了吗?质检人员:恭喜你,没有!蒙牛:那请问检测出致癌物质了吗?质检人员:恭喜你,含量没那么高.蒙牛：有.有多高?质检人员:不足以致癌,只是有害!蒙牛:有害的物质有.有吗?质检人员:有还是没有?蒙牛:你们检验的,有没有你还不知道啊,这又不差钱!质检人员:哦那没有.蒙牛:益菌因子有吗?质检人员:没有!蒙牛:这个可以有!质检人员:这个真没有!,(二)、机制毒理学,研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。 吸收 分布 排泄 代谢 生物转运 生物转化,机制毒理学的内容,阐明化学物是如何产生毒作用的，为建立敏感的预测试验，安全性评价，设计和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据。,机制毒理学研究资料主要用途,1 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（如癌症、出生缺陷等）。2 验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。3 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。4 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。,例：根据对有机磷杀虫剂（OPI）一般毒性作用机制（抑制乙酰胆碱酯酶活性）和OPI在不同动物种属体内生物转化差异的了解，可准确预测OPI对啮齿类动物和昆虫的相对毒性作用。,例：糖 精 大鼠膀胱癌 正常饮食 人类膀胱癌机制：尿中糖精很高浓度，且形成结晶状沉淀，才会诱导人类膀胱癌。剂量反应关系：大量饮食后，人的膀胱中也不可能达到如此高的浓度。,(三)、管理毒理学,根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施,以确保化学、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。,管理毒理学的内容,1、安全性评价2、危险性分析3、危险性管理,安全性评价（safety evaluation） 通过动物实验和对人群的观察，阐明待评价物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减少其危害、保护人民身体健康的目的。农药安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序工业化学品安全性毒理学评价程序化妆品安全性毒理学评价程序,危险性分析（risk analysis） 综合分析人群流行病学调查、毒理学实验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力作出定性和定量的评估。危害认定剂量反应关系评价接触评定危险度特征分析,危险性管理（risk management） 以危险度分析的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用效益分析，确定可接受的危险度，制定有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民身体健康的目的。,管理毒理学的作用1、参与有关法律、法规的制订，提供技术支持 和技术咨询。2、对新化学物质和新产品进行毒理学安全性 评价。3、制订大气、职业环境和饮用水中化学物的卫 生标准卫生标准。,苯,过去空气最高容许浓度50ppm近年空气最高容许浓度1ppm,第 三 节 毒 理 学 研 究 方 法,1、体内实验法（in vivo test）： 亦称整体动物实验。可严格控制接触条件， 测定多种类型的毒作用。多用于检测外源化学物的一般毒性。急性毒性实验亚急性毒性实验亚慢性毒性实验慢性毒性实验,体内实验法优缺点,优点：1、易于控制暴露条件2、能测定多种效应3、可能评价机制缺点：1、动物暴露与人暴露相关的不确定性2、受控的饲养条件与人的实际情况不一致,2、体外实验法（in vitro）利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于对机体急性毒作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。（1）游离器官（2）细胞（3）细胞器,体外实验法优缺点,优点：1、影响因素少，易于控制2、可进行某些深入的研究（如机制、代谢）3、人力物力花费少缺点：1、不能全面反应毒作用，不能作为毒性评价 和危险性评价的最后依据2、难以观察慢性毒作用,3、人体观察： 临床毒理学。 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接 获得关于人体的毒理学资料。 人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻 度、 可逆。,第 四 节 毒 理 学 展 望,一、从高度集中到高度分化1、靶器官毒理学成为毒理学的主要组成部分。2、以机制研究为基础的毒理学形成许多重要的 交叉学科。3、根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又 有许多新的分支学科。,二、从传统毒理学到系统毒理学 系统毒理学是研究外源化学物