儿童用药合理选择

儿童益生菌的优选方案,文飞球2016年1月16日,优选方案原则顺序,1.尽量选择安全性高的菌种2.尽量选择符合儿童肠道特点的菌种3.尽量选择疗效确切的菌种4.遵从剂量依赖性原则,Source: /wiki/ (维基百科-细菌分类表),临床常用的人肠道原籍益生菌种类多，医生面临选择,肠球菌(Enterococcus),嗜酸乳酸杆菌(L. acidophilus)保加利亚乳酸杆菌(L. bulgaricus),嗜热链球菌(S.thermophilus),酪酸梭菌(C.butyricium),长双栖杆菌(B.longum subsp. longum)婴儿双歧杆菌(B.longum subsp. infantis)青春双歧杆菌(B.adolescentis),？,益生菌制剂临床应用的安全性,“益生菌一般来讲是安全的(GRAS)”WHO/FAO1欧洲食品安全委员会2中华预防医学会微生态临床儿科组专家共识3对益生菌的安全性的担心1-3潜在感染携带和传递抗生素耐药性有害代谢产物,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 EU-PROSAFE Project Trends in Food Science & Technology 2008;19:102-1143 中华预防医学会微生态学分会儿科学组 中国实用儿科杂志 2011;26(1):17-20,GRAS: The generally recognised as safe(GRAS),有潜在感染报道的菌种,肠球菌属1-6 -菌血症、心内膜炎、泌尿道感染鼠李属乳酸杆菌1-3菌血症枯草杆菌1,3菌血症、败血症布拉氏酵母菌3,7真菌血症,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 Trends in Food Science & Technology 2008;19:102-1143 中国实用儿科杂志 2011;26(1):17-204 Intern. J Food Micro. 2003;88(2-3):255-2625 Expert Opinion on Biological Therapy 2004;4(9):1519-15316 Koch S, et al. Vaccine 2005;22(7):822-8307 Journal of Clinical Microbiology 2003;41(11):5340-3,Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology 2012;12:9-23,0-3岁是肠道菌群建立关键期，与消化/免疫成熟发育同步,此时期特点：发育不完善需优选原籍菌，没有侵袭性的菌株！,原则一：选择安全性高的菌株,原则二：选择符合儿童肠道特点的菌种,酪酸梭菌和婴儿双歧是原籍菌，出生早期即开始定植！,Reinhardt C, et al. JPGN 2009;48:249-256,人类肠道菌群程序性定植示意图,厚壁菌门(链球菌属, 梭状芽孢菌属),拟杆菌门(脆弱拟杆菌属),放线菌门(双歧杆菌属),变形菌门(埃希氏杆菌属),奈瑟氏菌属螺旋杆菌属肠杆菌属埃希氏菌属克雷伯菌属变形杆菌属沙门氏菌属志贺氏菌属耶尔森菌属立克次体属军团菌属假单孢菌属弧菌属,不分解粘液，无侵袭性，安全不致病,Fumiaki Abe, et al. Anaerobe 2010;16:131-136,取健康人粪便样本，进行高压灭菌(120,20min), 分离出婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌分别用MRS培养基和MRS培养基+1%葡萄糖于37条件下培养48小时，查看溶解带,B. breve,B. infantis,高压粪便样本,粪便样本,B. longum,0.3%肠粘液培养基,0.3%肠粘液+1%葡萄糖培养基,各种双歧杆菌菌株对肠粘膜的降解实验,婴儿型双歧杆菌属的特点,婴幼儿肠道定植特点母乳喂养婴儿4月龄定植丰度构成比高达60%菌种特点极度畏氧，畏酸、耐受胆汁对青霉素类高度敏感，大环内酯类中度敏感，氨基糖甙类不敏感粘附性和定植力极高不降解粘液，无侵袭性代谢特点拥有最全面的母乳代谢酶，母乳利用率最高拥有牛乳糖酶，预防牛奶不耐受代谢主要产物：乳酸,原则三：选择疗效确切的菌种,母乳喂养儿的双歧杆菌定植特点：0-4月时占绝对优势,11,Avershina E, et al. Applied and Environmental Microbiology. 2013;79(2):497-507,前瞻性队列研究，87对阴道产、产后100%母乳喂养至少4个月的健康足月儿及其母亲粪便样本,2%,粪便双歧杆菌各菌种的相对丰度(%细菌总量),2%,8%,2%,12,很强粘附能力，服药7天结肠活菌量达105-108CFU/g,Source: International Dairy Journal 2002;12:197-200,婴儿双歧杆菌在结肠炎患者粪便的定植丰度,8例临床诊断溃疡性结肠炎受试者(年龄31-69岁，中位年龄47岁)，连续7天服用婴儿双歧杆菌(3*1011CFU/日)，服药前后及服药第2-4天结肠镜检并取样测定婴儿双歧杆菌活菌量,* 检测限为104CUF/g,13,婴儿双歧杆菌拥有最全面的母乳代谢酶,Sela DA, et al. PNAS 2008;105(48):18964-18969,婴儿型双歧杆菌发酵的人乳寡聚糖及代谢产物,寡聚糖,代谢产物,海藻糖,葡萄糖,半乳糖,寡聚糖,Neu4Ac,GlcNAc,GlcNAc：N-乙酰葡糖胺； Neu4Ac：N-乙基神经氨酸；,LNB,葡萄糖,葡萄糖/半乳糖,14,与其它双歧杆菌相比，婴儿双歧杆菌对人乳寡聚糖的利用率最高,Sela DA, et al. Trends in Microbiology 2010;18:298-307,消耗量占比(%),人乳寡聚糖(相对丰度%),婴儿型长双歧杆菌,长型长双歧杆菌,短双歧杆菌,青春双歧杆菌,双歧杆菌各种系对人乳寡聚糖(HMO)的利用率,婴儿双歧杆菌特异性通过树突细胞促进Treg分化成熟,15,婴儿双歧杆菌激活不同源性DC细胞诱导Treg细胞分化,MDDC：单核细胞源性树突细胞MDC：骨髓源性树突细胞PDC：类浆细胞源性树突细胞,Corinne Grangette. GUT 2011;7(3):e32841-e32851Patrycja Konieczna., et al. Gut 2012;61:354-366,酪酸梭菌特点(梭菌属第I簇),人体定植特点出生第2周定植，优势原籍菌菌种特点内生芽孢，耐受强酸、强碱、强辐射滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠滋养体对多种抗生素敏感代谢特点不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物广谱碳水化合物发酵酶双歧杆菌与酪酸梭菌存在食物链的互养关系80%代谢主要产物：酪酸,16,17,Dallas R.Donohoe, et al. Cell Metabolism 2011;13:517-526,细胞代谢(IF=20.130, 2010),哺乳类动物结肠肠道菌群和酪酸调节能量代谢与细胞吞饮功能,肠道菌群参与宿主的能量稳态；产酪酸的梭菌属维持能量代谢最重要 本研究揭示：肠道菌群对于维持结肠上皮的能量稳态发挥着非常重要的调节作用，肠道细菌释放的酪酸是结肠上皮细胞最主要的能量来源； 肠道无菌小鼠表现为氧化磷酸化水平降低，导致AMPK激活、ATP水平、磷酸化和细胞吞饮功能的降低，而给予酪酸则可纠正上述缺陷，恢复肠上皮细胞线粒体的呼吸功能，其主要作用机制是酪酸的能量底物作用，而非酪酸对HDAC的抑制作用。,功能1：梭菌属维持结肠能量代谢平衡,酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种,酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较1,酪酸梭菌与双歧杆菌的发酵产物比较2-3,1中国优秀博士论文集选 2006年 浙江大学(孔青)2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-723 中国乳品工业 2004;32(5):3-8 4 Pastink MI, et al. Appl. Environ. Microbiol 2009; doi:10.1128/AEM.00138-09,功能2：特异性诱导Treg细胞分化成熟,19,Tanous T, Honda K. Seminars in Immunology. 2012;24:50-57,(鼠)谢德拉菌,(人)梭菌属,(人)脆弱拟杆菌,SFB菌,肠腔,血清淀粉样蛋白A其他因子,黏膜固有层,功能3：提高肠黏膜紧密连接蛋白表达，增强肠黏膜屏障,20,Endo H, et al. PLoS ONE. 2013;8(5):e63388,*P0.05, *P1010cfu/日预防抗生素相关腹泻(AAD)：1010 cfu/日预防新生儿坏死性肠炎(NEC)：109 cfu/日,原则四：遵从剂量依赖性原则,EASL指南：急性小儿感染性腹泻,EASL guideline. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(Suppl 2):S81-S122,欧洲儿科消化肝病营养学会&欧洲儿童抗感染病学会2008欧洲急性小儿胃肠炎诊治的循证医学指南,推荐日摄入活菌量：1010-1011cfu/日菌株依赖性、剂量依赖性,国产益生菌制剂需加大剂量、延长应用时间,“微生态制剂儿科应用专家共识” 中国实用儿科杂志 2011;26(1):17-20“正确认识 评价和使用益生菌药物” 中国实用儿科杂志 2011;26(1):21-23,“益生菌药物最大特点是疗效具有菌株依赖性和剂量依赖性”“国外每包装活菌数高于国内药物，因此临床上对一些治疗效果不佳患者，有理由加大剂量”益生菌与抗生素不宜同时口服，一般需间隔2-3小时，并需要加大益生菌剂量，延长应用时间；,常乐康：唯一批准用于老幼孕产妇的益生菌，安全性更高,常乐康散剂(500mg/袋)活菌粉含: 酪酸梭菌：1*108cfu 婴儿双歧杆菌：1*109cfu,(500mg X 10袋),(500mg X 20袋),(420mg X 24粒),(420mg X 12粒),企业内控标准,预防肺炎儿童AAD临床协作组. 中华儿科杂志. 2012;50(10):1-5,常乐康可显著降低儿童AAD风险(58%),前瞻性随机对照试验(N=372)，急性肺炎患儿接受酪酸梭菌二联梭菌散剂，2袋/次，bid(日摄入活菌量 2109cfu/日)，连续7天。,常乐康组较亿活组AAD风险降低38.2%(P0.05),26,许玲芬 毛志芹 . 中国小儿急救医学 2015;22(4):257-261,前瞻性随机对照试验，N=480，各种感染性疾病住院患儿接受抗生素治疗，随机分两组，对照组(n=240)不接受任何益生菌制剂，试验组(n=24)接受益生菌制剂，其中常乐康(n=80，2袋/次，2次/日)，亿活(1袋/次，2次/日)，连续服用7天，观察7天内AAD发生率