糖尿病诊疗新进展

糖尿病诊疗原则,肖玲复旦大学内分泌糖尿病研究所复旦大学附属金山医院内分泌科,联合国 61/225决议主要内容,联合国将接受每年的11月14日确定为“世界糖尿病日”，2007年11月14日为第一个；决议针对所有类型的糖尿病；糖尿病是一种有着各种严重并发症，慢性、消耗性疾病，治疗费用昂贵；,联合起来战胜糖尿病,遗传 、免疫环境,糖、蛋白质、脂肪、水、电解质代谢紊乱,胰岛素分泌缺陷生物作用障碍,临床综合征,临床特点,持续血糖升高,急性代谢紊乱,慢性并发症,定 义,概 述,糖尿病,新终末期肾病的首位原因 (40%),心血管死亡增加24倍,正值就业年龄成人新出现失明的首位病因 (30%),非创伤性下肢低位截肢的首位原因,患病情况全球第三大非传染性疾病全球：约1.35亿（WHO1997）我国：约9千万（居世界第1）,流 行 病 学,概 述,多 食,多 尿,皮肤干燥,饥 饿,视力下降,疲 倦,临床表现,起病急，易发生酮症多数在35岁前发病“三多一少”症状典型明显体重正常或降低对胰岛素敏感，脆性， 需要外源性胰岛素治疗,1型糖尿病特点,临床表现,多在40岁以后发病肥胖者易患常有糖尿病家族史可口服降糖药治疗胰岛分泌功能进行性衰竭最终将使用胰岛素治疗,2型糖尿病特点,临床表现,1型及2型糖尿病鉴别要点,临床表现,有糖尿病家族史,疾病和生活压力,不良饮食生活习惯,缺乏体力活动,曾经分娩巨大儿妇女,肥 胖,年龄因素,2型糖尿病易患人群,临床表现,有糖尿病家族史,疾病和生活压力,肥 胖,有糖尿病家族史,疾病和生活压力,年龄因素,肥 胖,有糖尿病家族史,疾病和生活压力,曾经分娩巨大儿妇女,年龄因素,肥 胖,有糖尿病家族史,疾病和生活压力,缺乏体力活动,曾经分娩巨大儿妇女,年龄因素,肥 胖,有糖尿病家族史,疾病和生活压力,不良饮食生活习惯,缺乏体力活动,曾经分娩巨大儿妇女,年龄因素,肥 胖,疾病和生活压力,FG 2G 糖尿病 7.0 11.1糖耐量减低（IGT） 5.6 7. 8 11.1空腹血糖受损（IFG） 5.6 6 . 9 7. 8,血糖单位为：m/L,血 糖 诊 断 标 准,诊断,Every seconds,another countdown begins！,20,But this countdown is nothing to celebrate, because this one marks another life touched by diabetes.中国： 糖尿病9200万 糖尿病前期1.5亿,the Clock on the Diabetes Epidemic,Stop,糖尿病治疗的五驾马车,糖尿病教育与心理治疗饮食治疗运动治疗糖尿病监测药物治疗口服药物胰岛素,糖尿病教育与心理治疗饮食治疗运动治疗糖尿病监测药物治疗口服药物胰岛素,2010年中国2型糖尿病防治指南,19,或,或,生活方式干预,生活方式干预,一线药物治疗,二甲双胍,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂,二线药物治疗,胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,三线药物治疗,基础胰岛素或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,四线药物治疗,基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,饮食疗法,控制总热量 合理配餐 少量多餐 高纤维饮食 清淡饮食 不动烟酒,平衡膳食,合理膳食在平衡,人体并需的营养素有30多种，而各种营养素的需要量又各不相同，因此必须由多种食物合理搭配才能组成平衡膳食,粗细搭配好处多,三餐分配要合理,少吃一两口，多动十五分,粮食七八两，油脂少两成,蔬菜八两好，奶豆天天要,持之有恒做，健康体重得,平衡膳食，贵在坚持。膳食对健康的影响是长期的。因此，只要坚持不懈地采用平衡膳食，形成习惯，就能充分体现其对健康的重大促进作用。,运动疗法,持之以恒：每周5次以上，每次 半小时以上量力而行：避免强烈、竞争性运动，适宜心率 = 170 - 年龄带氧运动：强度适中、时间较长、有节奏的全身运动，每分钟60步10分钟以上,适量运动,身体活动好处多,千步是把尺，活动有量度,千步为尺是指以日常生活中的中等速度步行，走1千步大约需要10分钟，每小时大约能走4km，能量消耗增加2倍，60kg体重的成人走1千步约消耗能量32kcal。,体质差的人活动量可以少一点；体质好的人，可以增加运动强度和运动量。,内容任选择，追求在万步,循序加时间，渐进增步速,用力凭感觉，自己找适度,走向健康,糖尿病监测,血糖：每月至少2次，至少包括餐后两小时。鼓励每月测1-2次每日4-7次的血糖谱。糖化血红蛋白（HbA1c）：每2-3月1次。尿常规：注意尿酮体、尿蛋白及血球。血压：首诊必查，此次高下次再测，此次不高每3个月查1次。血脂/血粘：首诊必查，此次高下次再测，此次不高每半年到1年查1次。肝功、肾功、心电图、眼底：根据病情决定次数。,口服降糖药,非磺酰脲类磺酰脲类GLP-1类似物及DPP-IV抑制剂,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂GLP-1类似物,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,磺酰脲类及格列奈类,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,副作用,低血糖症：最常见也最危险体重增加消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见皮肤过敏反应：不常见，较轻血细胞减少：偶见神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见,磺脲类药物小结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,苯甲酸衍生物类(格列奈类),非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同，但作用位点不同。作用机制及副作用与磺脲药相似，作用较快，刺激胰岛素快速分泌相。,苯甲酸衍生物类药 名 商 品 名 mg/片 瑞格列奈 诺和龙、孚来迪 0.5、1、2 那格列奈 唐力 60、120 ,格列奈类小结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物作用机制,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物小结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,-葡萄糖苷酶抑制剂,葡萄糖苷酶抑制剂药 名 商品名 mg/片 作用特点伏格列波糖 倍欣 0.2 副作用小阿卡波糖 拜唐苹、卡博平 50 餐前嚼服,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻；联合用药患者发生低血糖需要纠正时应使用葡萄糖；价格较贵,噻唑烷二酮作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )，在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性，又称胰岛素增敏剂 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,噻唑烷二酮药 名 商 品 名 mg/片 罗格列酮 文迪雅、太罗 4 吡格列酮 艾可拓、瑞彤 15 30,不良反应,水肿发生率：4.8%体重增加发生率：0.9% ALT3倍正常值发生率：0.17%,GLP-1类似物及DPP-IV抑制剂,GLP-1 胰岛素分泌：口服葡萄糖静脉注射 原因：胃肠内分泌细胞产生的肽类物质引起 其中包括GLP-1部位：空肠末端、回肠、结肠的L细胞前胰升糖素原基因翻译加工的产物,GLP-1作用,一.促进胰岛素分泌二. 抑制胰升血糖素的释放三. 抑制胃的排空,抑制胃酸分泌四. GLP-1促进细胞增生、再生,增加细胞数量五. 作用于中枢神经系统（增加饱食感）,GLP1临床应用中存在的问题,药代动力学问题 半衰期26min，迅速被DPPIV降解GLP-1长效类似物Exendin4：由蜥蜴毒液中提取，53与GLP-1同源，作用类似，不被DPP-IV降解GLP1的缓释剂：LY 307161 SR，由美国Lilly研究实验室Trautmann医师研制，每天一次注射，可维持24小时降糖作用DPPIV抑制物：可以抑制GLP1降解，增强作用 西格列汀（默沙东公司）,胰岛素适应证,1型糖尿病 2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等对消瘦糖尿病患者（BMI20U考虑替代,替代治疗方案（1）,两次注射/日：两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗,替代治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵,胰岛素强化治疗(多次注射及胰岛素泵),适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人妊娠合并糖尿病相对禁忌证有严重低血糖危险增加的病人 幼年和高年龄患者有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位，口服药物失效者可从24-30单位起始总体应小剂量开始，逐步加量国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%,空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗，应激已消除,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证,胰岛素治疗的不良反应,低血糖症肥胖等过敏胰岛素抗药性皮下脂肪萎缩胰岛素浮肿,体重增加的处理原则,重新审查胰岛素治疗的适应症，可不用者不用，可少用者不多用。严格控制饮食、增加体力活动量。加用双胍及噻唑烷二酮药，减少胰岛素用量。,抗炎治疗代谢性炎症( metablic inflammation：metaflammation）,定义：营养物和代谢过剩所触发的 炎症过程 慢性的低程度的炎症反应反复激活 No-communicable disease,巨噬细胞是代谢性疾病的元凶,天然免疫（Innate immunity） 是机体针对各种理化损伤因素或周围环境改变而启动的快速防御性体系 经典的天然免疫系统包括巨噬细胞、抗原递呈B细胞和树突状细胞等，巨噬细胞激活后分泌多种免疫反应因子包括细胞因子，后者可以诱发急性时相反应（Acute-Phase Response），导致进一步损伤 巨噬细胞-双刃剑：在脂肪、血管等组织中的浸润在糖尿病、肥胖代谢性炎症过程中发挥重要作用 赵苇苇 胡仁明，关注巨噬细胞在慢性低度炎症性疾病中的作用，中华内分泌代谢病杂志，2011（27）,Murano I, et al. J Lipid Res. 2008;49(7):1562-8.,巨噬细胞浸润脂肪组织形成“ crown-like structures (CLS) ”,泡沫细胞,单核细胞,血管内皮,细胞粘附分子,巨噬细胞,清道夫受体,氧化LDL,内弹力膜,平滑肌移行,平滑肌分裂素,平滑肌增殖,细胞凋亡,LDL-c参与动脉粥样硬化发展过程,泡沫细胞,清道夫受体,F4/80+ macropahges = brown a-SMA+ myofibroblasts = brown PCNA+ proliferating cells = blue PCNA+ proliferating cells = blue Correlation with interstitial myofibroblasts: p=0.001,Macrophages Co-localize with Interstitial Fibroblasts in Diabetic Kidneys,Schematic representation of the participation of