肾性贫血的治疗及低反应

,Early Anemia Treatment in Patients with Renal Insufficiency,肾性贫血的治疗及低反应,75,3,血 小 板,淋巴细胞,凝血机制,贫 血,血液系统多种功能障碍,慢性肾功衰竭 CRF,终末期肾脏病 ESRD,4,促红细胞生成素缺乏 BFU-E CFU-E 抑制红细胞生成因子 精胺 PTH 核酸酶 红细胞寿命短促 各种红细胞干扰物质 铁缺乏 营养不良 叶酸缺乏 CRF限制蛋白 透析中叶酸丢失 铝中毒 干扰铁代谢 血量的丢失 胃肠出血 血透丢失 采血 骨髓纤维化 (PTH1000pg/ml) 炎症状态,肾性贫血原因,5,Hct,空气氧量心肺功能血 容 量HB 浓 度氧亲合力,EPO,肾肾血氧流耗量量,骨髓干细胞 ：BFU-E CFU-E 红系前体细胞,合成EPO,90%,CCr11g/dl 高2倍Collins 74598 ESRD 死亡危险系数（vs Hct 30-33%） Hct 33% LVH 22.3% Rirpei等 245 CRFSBP增高5mmHg LVH的危险性增加3%CCr下降5ml/min LVH的危险性增加3%Hgb下降1g/dl LVH的危险性增加6%,15,15,50,CCA-D ( mm/m2 ),1,2.5,R=0.35P=0.0001,CRF贫血心血管系统的影响,ESRD患者Hct与颈总动脉内径相关性,Hct,16,15,50,CCA-end-ml ( mm/m2 ),650,250,R=0.37P=0.0001,CRF贫血心血管系统的影响,Hct,ESRD患者Hct与颈总A内膜中层厚度相关性,450,17,正常 41%向心 LVD 16%收缩 性LVH 28% 功能减退,死亡率,108642,New IHDNew HFDeath2y,CRF贫血心血管系统的影响,开始透析时Hb平均8.8g/dl,透析中Hb平均降低1g/dl即与下列各首发事件显著相关 n=334,Edmond O Salford royal hospital NHS trust,Salford.UK,1 1 1,5.3,3,1.8,6.6,6.5,3,2.9,9.5,3.5,18,6050403020100,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30,Death / MI possibility %,Time Randomized,Low Hbgroup,Normal Hb group,CRF贫血心血管系统的影响,Hb与死亡/首次非致死性心梗的相关性,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,1233MHD,19,因素LVH与肾功能的关系,CRF贫血对心血管的影响,20,EPO 对心血管系统的影响,1233MHD ( IHD,CHF )EPOgroup 681 tHct 42% Ctrlgroup 615 mHct 30%Time 3y ( 29menths )End-point Death 1stMI Result: EPOgroup Death 183 MI 19 Ctrlgroup Death 150 MI 14,不同靶值的多中心研究,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,P66个月,延缓病情进展/CVD提供治疗的机会,肾性贫血 对心血管的影响,22,CRF贫血的后果-生活质量的影响,疲劳倦怠 食欲下降体能减退 精神抑郁认知力下降 性功能障碍代谢内分泌异常 食欲消化功能下降,23,EPO使用前后 Hct水平与氧耗量间关系,Nathan W Levin 1997,24,rHuEPO 治疗后症状改善,Estacles.E,R. N=1022,Hct%,25 30 35 40 45 50,Change Degree Decrease%,25,贫血纠正对患者生活质量的影响,年龄相关并发病教育水平糖尿病HB.H社会发展女性间歇性跛行,-0.1 0 0.1 0.2 0.3,高质量 低质量,R:0.58R2:0.34,SIP生理检测分,Moereno F.Nephrol Disal Transplant 1996;11Suppl2:125-129,26,贫血纠正对患者生活质量的影响,年龄相关并发病教育水平糖尿病HB.H社会发展女性,-0.15 -0.05 0.05 0.15 0.25,高质量 低质量,R:0.53R2:0.28,SIP生理检测分 N=1013MHD mcs,Moereno F.Nephrol Disal Transplant 1996;11Suppl2:125-129,27,10090807060,20151050,35,35,Karmofsky scale Sickness Impact Profil,贫血纠正对患者生活质量的影响,Fernando Hospital Universitio Gregorio, Madrid, Spain,102MHD,28,BL 3mths 12ms D D3mths,20251050,SIP Scale,EPOCtrlTotal,P0.01,贫血纠正对患者生活质量的影响,Fernando Hospital Universitio Gregorio, Madrid, Spain,104ESRD Ctrl Study,Sickness Impact Profil,29,20181614121086420,贫血纠正对患者生活质量的影响,血红蛋白正常化研究,156ESRD,BL End BL End BL End,10.2 12.5 10.2 12.5 10.2 12.5,Hb g/dl,SIP Scale,Mereno F. Nephrol Dial Transplant 1996;11:125-129,30,PPS心理压力 DSS疾病压力 SSDS症状压力,Bf PPS Af Bf DSS Af Bf SSDS Af,Lindsay RM ASAIO Trans 1991: 37(3):M465-467,rHuEPO治疗 MHD患者身心压力变化,Cronbach-alpha,P0.05 p0.001 p0.05,31,. .,.,.,.,.,.,.,.,.,.,. . . . .,. .,. . . . . . . . .,. . . . . . .,. . . . . . . . .,. . . . . . . . .,0 4 8 12 20 24 28,80706050403020100,EEG % power (3-7/3-13 Hz),sCr ( mg/dl ),R=0.63 r2 = 0.40 %p =1.8Cr2=6.8 p0.001 n =56,贫血纠正对患者生活质量的影响,Teschan P. Kidney Int 1979;15:676-697,EEG不同频率波于sCr相关性,32,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,1284,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,EPO早期治疗 多中心研究结果,dialysis,33,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,1284,EPO早期治疗 多中心研究结果,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,dialysis,34,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,1284,EPO早期治疗 多中心研究结果,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,dialysis,35,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,1284,E,M,L,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT,EPO早期治疗 多中心研究结果,36,31贫血CRF 42贫血CRF 35 CRF 不用EPO 用EPO 无贫血 1年内Cr 84 52 60 倍增率%,Kuriyama 108 CRF,结论：CRF非透析患者EPO纠正贫血后肾衰进展延缓,肾性贫血与死亡率,Kurijama P, et al., American Society of Nephrology, 31st Annual,37,肾性贫血治疗观念的转变,10年前：Hgb尽可能低目前: 在安全范围内Hgb尽可能高何时开始使用EPORiprogui:贫血症状 + Hb3mg/dlDrueke et al: Hct 35% 开始,38,ESAMEuropean Survey on Anaemia Management, 95% 病人在开始透析治疗后贫血得到改善 其中 85% Hct10g/dl 52% Hct 9g/dl 早发现/治疗贫血可使病情获得重大改善,欧洲贫血治疗调查1996,MHD+EPO： 心脏功能 运动容量 生活质量全面改善 但研究未表明 LVH及LVD完全恢复正常可能的原因：贫血未完全纠正患者透析前心功能已有改变其他因素影响,rHuEPO 对免疫功能的影响, 增强T淋巴细胞对有丝分裂原的反应性. 增强多形核白细胞的吞噬功能. 刺激B淋巴细胞分泌免疫球蛋白. 提高NK细胞活性. 增强IL-1,IL-6,TNF-的mRNA表达.,40,rHuEPO 中性粒细胞活性的影响 CRF患者血清含有中CIA Simeon & Nicveys EPO提高NP对葡萄糖的利用. 增强糖酵解活性，提高CO2张力. 细胞吞噬功能得到改善。 EPO治疗Hct的上升伴有细胞因子,炎症介质的改善 EPO在铁负荷改善好的病例， NP吞噬及杀菌功能得到恢复 髓过氧化物酶和氧化爆发活性稳定，巨噬细胞及KN细胞功 能增强，感染率下降。,41,1936年 Hjort等发现动物注射贫血异体血清,网织红细胞 计数升高，提出贫血血清中存在 EPO因子1948年 Bondsdorff等将促进红细胞生成物质名为EPO1957年 Jacobson等发现切除肾脏的动物丧失对放血反 应性红细胞增多能力，肯定肾脏是EPO产生部位1977年 Miyake等分离纯化出人体尿液中的EPO1983年 人EPO基因克隆成功1986年 重组人红细胞生成素rHu-EPO首次应用于ESRD 贫血的临床治疗,EPO的研究历史,42,rHuEPO对肾功能影响117PreHD,GROUP150IU/kg100IU/kg50IU/kgplacebo,43,rHuEPO纠正贫血血流动力学参数,44,rEuPO 对 preHD 肾功影响,183 ESRDGFR 随时间的变化曲线,Meeting and Scientific Exposition, October 25-28, 1998,45,设定rEuPO治疗目标的研究依据,Hct 30-36% / Hb 10-12 g/dl生活质量改善,下列问题是急需在指南中定出的： EPO治疗起始时 Hb 浓度 最佳的 Hb 浓度 ( 包含透析前) 如何使早期治疗的好处最大化 对护理康复工作的产生的影响,rHuEPO,临床应用政策,46,EPO的治疗方案,增量标准：始用EPO后2-4周 Hct上升8%，或超过靶值，减量25%DOQI建议可以每周一次/每两周一次，皮下注射 利血宝6000IU每两周一次，具有方便性,三原则1. 以适当的速度达到靶值,以尽早纠正贫血.2. 尽量减少药物副作用,降低并发症的发生.3. 寻求最好疗效的最小剂量,降低药物费用.,47,IU/kg/wk 40 80 100 . 240 400. IU /wk 2400 4800 6000 1440024000.,Hct 0.5g / wk,Hct靶值 0.28 0.30 0.33 0.36 0.42,rHuEPO的剂量,48,rHuEPO剂量与注射次数,静脉注射 皮下注射,EPOU/kg/wk,Target Hb 10.5-13.5g/dl,49,rHuEPO疗效与注射次数,静脉注射,皮下注射,Hb/EPO剂量,Target Hb 10.5-13.5g/dl,50,rHuEPOCAPD患者两周一次皮下注射6000，9000，12000单位应用,Wk,Hct%,Group1 6000U/q2w n=59,Group2 9000,12000U/q2w n=16,51,维持治疗 的皮下与静脉剂量,Kaufman LS.AJKD,1998,52,rHuEPO 治疗中的高血压, 发病率在19-31%(hi 57%,C20%) Hct基数在20%的患者发生率增加 发生时间在治疗开始后的2-4周 高血压教少导致恶性事件 接受HD治疗的患者较PD为多 rHuEPO使用于CRF外患者,高血压 发生机会可能较少,53,EPO治疗3-6月高血压发生率,高血压 正常血压 基础血压 432(72%) 170(28%) 3-6月治疗 需用降压药 136(32%) - 舒张期血压10mmHg - 74(44%) 开始奖压治疗 - 55(32%) Eschbach et al ., Lazarus et al., Hakim et al., Mujais et al., Benna et al.,54,rHuEPO 高血压发生的可能原因:,外周阻力增加 缺氧性血管舒张效应 心脏顺应性血液沾度增高 红细胞 血红蛋白 血小板 流变学异常 EPO的血管效应 ET-1 NO Ca + 儿茶酚胺 直接作用于血管平滑肌 ( Stefan 1993 ),55,rHuEPO 高血压发生的不明问题 ?,临床观察有太大的不同发生率！输血所致血粘度升高不发生高血压！肾外贫血患者EPO不发生高血压！ 高血压的 发生机制,rHuEPO,56,rHuEPO 高血压的处理,容量负荷控制 干体重 超滤减少剂量 延缓达Hct靶值时间降压药物 CCB AT1RA -RB ACEI 抗血小板药 潘生丁 抵克力得,57,rHuEPO拮抗因素-铝中毒,铝过负荷: 透析用水铝含量过高 磷结合剂的应用作用机理： 干扰铁代谢.阻碍铁的利用,运转 抑制红细胞合成酶的作用 直接抑制EPO受体的活性,58,氨基酸,中间段,羧基段,BFU-E,CFU-E,成熟RBC,iPTH,PTH对红细胞生成影响,rHuEPO,骨髓纤维化,John D.Lutton 1990,59,rHuEPO,PTHpg/ml,Hct%,PTH对Hct增加的影响,Rilinadepe 1996,N=165N=453,N=102,60,rHuEPOPTH水平对疗效的影响,*治疗前后相比P100 g/dl 转铁蛋白饱和度 20 % 低色素红细胞 10%红细胞原卟啉 EFP150g/g红细胞锌原卟啉 ZPP1mol/L,63,铁的补给 口服 静脉 目标包涵 * 达到 Hct预期水平红细胞数 * 维持 Hct预期水平红细胞数 * 血液(铁)丢失量,rHuEPO,64,铁代谢指数 IMIMHD对rHuEPO反应性的早期预测Early Prediction of Response,65MHD 1期 全部给于rHuEPO 6个月 2期 I期中的EPO低反应者+铁剂 6个月 连续3个月Hb增加15%/Hb10.5g/dL为EPO抵抗结果 EPO反应20例 EPO低反应45例（补铁有效29例 无效16例）说明 1 EPO反应性预测指标 SeFe300/TSAT25%为EPO抵抗 2 EPO低反应时TSAT25%补铁有效,70MHD 12月IVFe 800mg检测指标 SeFe Hb RBChypohroc ZPP CRPRBChypohroc 5% 18 RBChypohroc 5-10% 17SeFe 100ug/dl mRBChypohroc 5.9%IVFe RBChypohroc 10% EPO减量 23.4%,铁剂 EPO反应性的预测指标低色素性红细胞 Hypochromic RBC,9/105MHD EPO低反应中 7例为铁缺乏检测指标 mSefe 62 18ug/dl Ferrin 58 22ug/dl TSAT 32 8%Sefe 50ug/dl 有绝对铁缺乏 SeFe 50-100ug/dl 有75.6%有铁缺乏SeFe 50ug/dl TSAT 40% SeFe100mg/dl 才可口服补铁SeFe 100mg/dl 但TSAT 500g/LIVAAgroup Hct30% Target Hct + 3% EPO- 25%抗坏血酸草酰酸 RBC Rt E-ZZP(红细胞锌卟啉） 最后评价 52cases Ctrl 15 IVAA 37,高铁血红蛋白血症的对策 1,静脉抗坏血酸IVAA的疗效,Kidney Int 1999,55:2477-2486,CtrlR=18NR=19,65MHD,高铁血红蛋白血症的对策 2,静脉抗坏血酸IVAA的疗效,Hb(g/dl),Kidney Int 1999,55:2477-2486,Time w,200150100500,rHuEPO(IU/kg/w),MSD Tatol P0.05,0w 4w 8w,CtrlNRR,Kidney Int 1999,55:2477-2486,高铁血红蛋白血症,静脉抗坏血酸IVAA疗效,IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的变化,rHuEPO的低反应,EPO剂量与细胞因子IL-12,Goicoechea,M.Kidney Int 1998,54:1337-1343,34ESRD,IL-6 IFN-r TNF-a,造血系统,IL-12,INF-r,IL-6,TNF-a,R=0.37P=0.0001,rHuEPO的低反应,EPO剂量与细胞因子IL-12,72,250200150100500,0 2 4 6 8 10,IL-12产生量（pg/ml),rHuEPO需要量（IU/kg/W）,34ESRD,Goicoechea,M.Kidney Int 1998,54:1337-1343,sCRP sAlb SI rHuEPO 0.52 -0.51 -0.50 sCRP -0.41 -0.36 sAlb 0.54,sCRP sAlb SI rHuEPO 0.52 -0.51 -0.50 sCRP -0.41 -0.36 sAlb 0.54,300250200150100500,rHuEPO剂量,血清铁 白蛋白 C反应蛋白,A组 B组,两组EPO剂量比较 MSD P0.0006,Barany P. Am J Kidney Dis.1997.29:565-568,9/105MHD EPO低反应中 7例为铁缺乏检测指标 mSefe 62 18ug/dl Ferrin 58 22ug/dl TSAT 32 8%Sefe 50ug/dl 有绝对铁缺乏 SeFe 50-100ug/dl 有75.6%有铁缺乏SeFe 50ug/dl TSAT 40% SeFe100mg/dl 可口服补铁SeFe 100mg/dl 但TSAT 30% 功能性缺铁,铁剂 EPO反应性的预测指标转铁蛋白饱和度TSAT,74,右旋糖酐铁: 提高血红蛋白1g，需右旋糖酐铁300mg。 1. 25mg静脉滴注作为实验 无反应继续2. 100mg HD后给予 共10次3. 两周后复查TSAT0.2,SF100g/L 再10次4. 如已达标,每周一次50-100mg 共10次5. 停药3个月( TSAT0.5 SF800g/L)6. 3月后TSAT30%,100806040200,% with response,one low/one high high/high,Loe/low,Days of treatment,0 100 200 30