PPI药理学基础与合理用药

质子泵抑制剂药理学基础与临床合理应用 临床药学室 2017 05 临床应用 十二指肠溃疡 胃溃疡和反流性食管炎 与抗生素联合用药 清除幽门螺杆菌的治疗 治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡 胃十二指肠糜烂或消化不良症状 用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗 用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗 溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良 用于卓 艾氏综合征的治疗 非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗 急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗 应激相关性粘膜病变的治疗或预防 奥美拉唑Omeprazole 1988年 瑞士 德国 兰索拉唑Lansoprazole 1992年 日本 泮托拉唑Pentoprazole 1995年 德国 雷贝拉唑Rabeprazole 1998年 日本 埃索美拉唑Esomeprazole 2000年 英国 艾普拉唑IIaprazole 2007年 韩国 PPIs ProtonPumpInhibitors PPIs化学结构特点 SachsG etal AlimentPharmacolTher2006 23 Suppl 2 2 8 PPI构效关系 PPIs作用机制 PPI作用的靶位 器官水平 胃细胞水平 壁细胞亚细胞水平 分泌小管分子水平 质子泵 H K ATP酶 分子基团 半胱氨酸残基 cys813 cys822 PPIs药理作用 最有效抑制胃酸分泌抑制80 95 机体本身和食物刺激产生的胃酸抑酸作用持续24 48hrPH 4发挥药理作用 各种PPI在最大抑酸强度上没有明显差别但抑酸效应的维持时间有差异 从药理学角度 PPIs抑酸能力强弱 埃索美拉唑 雷贝拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 奥美拉唑 H2RA艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑 但仅限于十二指肠溃疡的治疗 PPIs药代动力学特点 特殊人群 老年人 特殊人群 儿童 特殊人群 妊娠 妊娠期妇女是GERD的高危人群 大约有2 3的妊娠期妇女会出现烧心 反流症状 PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限 一般不推荐使用 仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂 胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时 充分评估患者的受益风险比后 考虑使用PPIs 对于GERD患者 难治的 严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用PPIs PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑 与奥美拉唑相比 兰索拉唑安全性相对较高 但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑 而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑 特殊人群 妊娠 特殊人群 哺乳 肝肾功能不全患者 PPIs常见不良反应 长期使用 不良反应发生率明显增加 腹泻 考虑可能与感染有关 AmJGastroenterol2007 102 9 2047 2056 InfectImmun 2008 67 2 639 645 Tennant等建立了一种鼠模型 其H K ATP酶基因突变 导致胃内持续呈高pH值环境 这种小鼠对耶尔森菌 沙门菌 柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加 PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱 引起腹泻 Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究 发现治疗后其小肠肠菌量明显增加 细菌肠道内转移的速度也增加 感染风险 艰难梭状芽孢杆菌其它细菌引起的肠道感染儿童急性胃肠炎CAP PPIs抑制胃酸分泌 Gut 2007 56 112 1678 1684 RapidCommuneMassSpectrom 2010 24 5 529 534 PPIs 维生素C 癌症 胃癌类癌 瘤样改变 异常增生 结肠直肠癌 PPIs 钙吸收障碍 钙吸收障碍 Laine进行了荟萃分析 发现PPIs的长期应用与包括髋骨等多部位骨折事件的发生密切相关 应用PPIs时间越长 骨折发生的可能性越大 这种风险在老年人 高剂量使用PPIs大于1年的患者尤为明显 PPIs可能导致患者钙离子吸收障碍 骨折风险增大 一些小型的研究发现在空腹服用碳酸钙的老年女性中 每日给予20mg奥美拉唑口服1周 会导致钙吸收的减少 AmJGastroentero l2009 104 Suppl2 S21 S26 AmJMed 2005 118 7 778 781 间质性肾炎 AIN AIN是由多种病因引起的 起病急骤 以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变 以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要特征的一种临床病理综合症 PPIs有导致药源性间质性肾炎的可能性 PPIs所致的AIN属于特异性过敏反应 与药物或其代谢产物有关 而与药物暴露时间和剂量无关 一般根据患者原无肾病史 使用PPIs后发生间质性肾炎 肌酐水平升高和肾活检即可做出初步诊断 AIN因PPIs的再次使用而复发时可做出明确诊断 肾活检是诊断PPIs致急性间质性肾炎的金标准 C反应蛋白和血沉等指标也可供参考 肝脏 PPIs 维生素B12 奥美拉唑最显著 JAmMedDirAssoc 2008 9 3 162 167 其它 中枢神经系统 恐慌 焦虑内分泌系统 阳痿 男性乳房女性化 月经紊乱造血系统 全血细胞 血小板 粒细胞减少及贫血皮肤及过敏 皮疹 红斑 皮肤瘙痒 荨麻疹 皮肤过敏性水肿 过敏性休克其它 PPIs相互作用 PPI可与多种药物发生相互作用 影响其他药物的作用机制主要为两类 影响吸收 PPIs 胶体果胶铋 由于PPI可改变胃内pH值 可使某些缓释 控释制剂受到破坏 药物溶出加快 药理作用增强 药物失去长效缓释作用 PPIs 硝苯地平缓释片 胃动力药可加速胃肠蠕动 使PPI在胃内停留时问缩短而减少吸收 同时抑酸剂会降低胃动力药的生物利用度 如必须合用 两药至少应间隔1h PPIs 多潘立酮 PPI可使弱碱性药物如酮康唑 伊曲康唑等则使其吸收减少 疗效降低 故两者合用不合理 如需合用 应在服用伊曲康唑至少2h后方可服用PPI PPIs 抗真菌药 铁剂以Fe2 的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收 胃酸可增加铁剂的溶解度 有助于铁的吸收 PPI能明显减少胃酸的分泌而影响铁剂的吸收 对于这类患者 在病情允许的情况下可用铋剂代替PPI PPIs 铁剂 弱酸性药物 PH升高可使得地高辛在胃中水解减慢 使得药物吸收和血药浓度增加 PPIs 地高辛 奥美拉唑 泼尼松 PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度 Omp Pan Lan Eso Rab 基因表型对药动学参数的影响 我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比 姚彤炜 等 药学学报1999 34 338 341 对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者 若同时应用奥美拉唑 会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥 由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短 其可能的相互作用机制又为竞争抑制 因此通过延长两种药物的服用间隔时间 理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性 另外可根据临床实际情况 选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI 雷贝拉唑 影响经CYP450代谢药物的代谢 PPI引发严重心血管事件 著名学者BaldwinCM KeamSJ带领5个国家7位专家集体研究结果 全面 高度评价雷贝拉唑为高效 低毒 经济的药物 治疗方案调整 增加氯吡格雷剂量 改用对CYP2C19影响小的PPI 如雷贝拉唑 消除不良的药物相互作用 改用H2受体阻断剂雷尼替丁 法莫替丁 但不能选用西咪替丁 加用糖蛋白 b a受体阻断剂 如依替非巴肽等 更换新药 如普拉格雷 prasugrel 有条件尽可能先查CYP2C19 2 3 相互作用 奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题 一些经过CYP特别是CYP2C19代谢的药物 如地西泮 苯妥英 华法林等 其半衰期因与本品合用而延长 进而延长药效 兰索拉唑主要通过CYP3A4代谢 次要途径CYP2C19 但同奥美拉唑一样也是非线性代谢 代谢差异偏大 同时数据显示兰索拉唑也能延长地西泮 苯妥英等药物的代谢与排泄 泮托拉唑 其在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的亲和力低 故抑制作用较弱 后有又经非饱和性的II相代谢反应 泮托拉唑与其它通过CYP2C19酶系代谢的药物间如卡马西平 咖啡因 地西泮 双氯芬酸 地高辛 乙醇 格列苯脲 美托洛尔 硝苯地平 苯丙香豆素 苯妥英 茶碱 华法林和口服避孕药等 均未发现有明显临床意义的相互作用 是药物间相互作用最少的PPIs 雷贝拉唑主要通过非酶代谢 不具有特异性的细胞色素P450同功酶效应 与华法林 安定 苯妥英 茶碱等合用时不会发生相互作用 但与地高辛 酮康唑 环孢素A均存在一定相互影响 但程度较小 是较安全的质子泵抑制剂 埃索美拉唑与奥美拉唑不同 虽然代谢也主要通过CYP2C19 次要通过CYP3A4 但这两种酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同 并且具有代偿性 故埃索美拉唑对药物相互作用影响程度减小 影响品种减少 抑酸能力 Eso Rab Lan Pan Omp H2RA基因多态性 Omp Pan Lan Eso Rab药物间相互作用发生率大小 Pan Rab Eso Lan Omp 考虑PPI影响其他药物代谢时 泮托拉唑可作为首选 雷贝拉唑 埃索美拉唑可选 影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度 优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间 PPI作用的优化 目标 延长单次给药的抑酸持续时间途径 合理使用 少的不良反应 少的药物相互作用 优化合理使用PPI 同类药物联用或重复用药 不良反应增加或造成浪费 同类药物重复使用 给药频度的影响 一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid 40mgqd持续泵入 静滴 静推Eso Rab Lan Pan Omp H2RA 优化给药时机 PPIs均为短半衰期药物 消除快 食物刺激使储备PPI进入分泌膜激活 这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行 则抑酸效果最强 服药过早 PPI激活时已大部分消除 服药过晚 PPI激活时尚未充分吸收最佳时间 餐前15 30min 夜间酸突破 总结 应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先考虑使用泮