浅析氟尿嘧啶及其衍生物

浅析氟尿嘧啶及其衍生物,李 俊,氟尿嘧啶是在一九五七年根据一定设想而合成的第一代抗代谢药，并在临床上取得了相当的成功，是目前应用最广的抗嘧啶类药物。对消化道癌及其实体癌有良好的疗效，在肿瘤内科学中占有重要的地位。本药疗效虽好，但是毒性也大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制。为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物，对肿瘤的治疗起到了积极的作用，现就氟尿嘧啶及其衍生物做一简单的介绍。,一 氟尿嘧啶,1 结构式2 药效学：氟尿嘧啶本身并无生物学活性，在体内先转变为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（Fdump)及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FuTp)后，才能发挥作用。Fdump与dump（脱氧尿嘧啶核苷酸）结构相似，抑制了胸苷酸合成酶，而胸苷酸合成酶是dump生成dTmp(脱氧胸腺嘧啶核苷酸）的催化酶，这样dTmp合成受到阻断，DNA合成受到抑制，三磷酸氟尿嘧啶核苷通过阻止尿嘧啶和乳,清酸参入RNA而达到抑制RNA合成的作用，最后肿瘤细胞死亡。3 药动学 ：氟尿嘧啶主要在肝脏代谢，大部分分解为CO2经呼吸道排出体外。本药为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞的S期。大剂量用药能透过血脑屏障。T12为10-20分钟。4 适应症：本药抗瘤谱较广，主要用于胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、头颈部癌以及绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。,5 不良反应：消化道反应严重，表现为恶心、呕吐、腹泻（血性腹泻应立即停药);骨髓抑制，白细胞减少多见；静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛，坏死或蜂窝组织炎；长期应用可致神经系统毒性；长期插管可引起动脉栓塞，局部感染，栓塞性静脉炎等。6 药物相互作用：与甲氨蝶呤合用，应先给予甲氨蝶呤，4-6小时后给予5-Fu可增加本药疗效；与干扰素合用增加本药的胃肠道反应；与他莫昔芬合用治疗,绝经后乳腺癌，增加血栓栓塞危险；别嘌呤醇可减轻本品的骨髓抑制作用。7 用法：静推 一次0.25-0.5g 1日或隔日1次，一疗程总量5-10g; 静滴 一次0.25-0.75g 1日或隔日1次，一疗程总量8-10g。8 5-Fu治疗的不足之处：口服吸收不完全，需注射给药; 半衰期短（10-20分钟）；在消化道磷酸化可导致胃肠道毒副作用； 在肝部易被二氢嘧啶脱氢酶降解，代谢快。,二 替加氟(FT-207 呋喃氟尿嘧啶 喃氟啶等）,本品最初由苏联学者合成，但静脉应用并未提高疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。本品为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞增长期的S期。在体内经肝脏细胞色素P450酶作用缓慢转变为5-Fu进一步转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷而发挥抗肿瘤作用。主要干扰DNA、RNA和蛋白质的合成。本品治疗指数比5-Fu高2倍，而毒性仅为5-Fu的14-17,适应症：消化道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌 用法：口服一次0.2g-0.4g 一日3次 总量20-40g为一疗程；静滴每日1g。本品在疗效方面比5-Fu有了较大的提高，毒性虽然降低，但是胃肠道反应骨髓抑制仍较严重，且神经毒性也较大，为此日本学者在替加氟基础上通过合并应用其他药物干扰本品的代谢过程开发了优福定以及最新的氟尿嘧啶衍生物替吉奥胶囊。,三 替吉奥,本药以替加氟为药物主体，加入生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成复方制剂。口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-Fu而发挥抗肿瘤作用，疗效提高，毒性降低。已经成为日本治疗晚期胃癌的首选药物. 吉美嘧啶的作用：本药主要在肝脏分布，能够选择性抑制肝脏内的二氢嘧啶脱氢酶，阻止5-Fu的分解代谢，从而 使得由替加氟转变成5-Fu之后的高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用，有助于长时间维持血浆中和肿瘤组织中5-Fu的有效浓度，取得与5-Fu,静脉输注类似的疗效。奥替拉西钾（OXO) ： 口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖转移酶有选择性拮抗作用，抑制5-Fu磷酸化转变为5-Fump，减少5-Fu对消化道粘膜的损害等副作用可达80%。OXO在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而减低5-Fu的消化道毒性。临床应用也证实了其副作用大大降低。在我国主要用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌，并且有效率达44.6%。,在日本用于晚期胃癌、头颈部癌、结直肠癌、乳腺癌。 用法：规格：25mg 36粒 。 一天2次一次2粒 早晚饭后各服一次 28天为一疗效 休息14天。 注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合并后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍。,四 卡培他滨,卡培他滨作为一种全新的口服化疗药物，突破了传统化疗药物不能区分肿瘤细胞与正常细胞的局限。特异性地针对肿瘤细胞发挥强效的杀伤力，而对正常细胞几乎没有杀伤效应。一般化疗药物在进入人体内时已经具有干扰肿瘤细胞和正常细胞的活性，而卡培他滨在口服后并没有活性，只有经肝脏转化后，其转化产物到达肿瘤细胞，再进行转换生成5-Fu而发挥作用。,药效学：卡培他滨口服后吸收迅速，并能以完整药物进入肝脏。在肝中被羧基酸脂酶水解，转化为活性中间体5 -脱氧-5-氟胞苷（ 5 -DFCR)，接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将5 -DFCR转化为5 -脱氧-5氟尿苷（ 5 -DFUR）,然后胞苷磷酸化酶将5 -DFUR水解为5-Fu， 人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶。一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。卡培他滨正是利用了这种酶在肿瘤细胞与正常细胞中的浓度差，使5Fu在肿瘤细胞中高浓度积聚，克服了传统化疗药物不能区分正常细胞和肿瘤细胞的弊病，达到抗肿瘤活性更强，安全性更佳的效果。,动物实验表明，给予卡培他滨后肿瘤细胞中的5-Fu浓度显著高于血浆（127倍）和肌肉（22倍）的浓度，而给予5-Fu后未观察到有任何选择性分布。在美国卡培他滨被列为治疗难治性乳腺癌和第一线治疗结直肠癌的有效药物，在我国也用于不能手术的晚期或转移性胃癌的一线治疗。 不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理，无脱发等不良反应，神经毒性发生率低。 用法：每日2500mgm2 分两次口服 于饭后半小时用水吞服，连用两周，休息