GMP-QbD中文

,请将手机关闭或设为振动！,“质量源于设计”理念及其在制药工业中的实施,周正贻 博士美国百利高公司,免责声明,3,本次报告所阐述的观点并非一定是百利高公司的观点。而且，本报告尽可能的概述从公共信息中获得的美国FDA和行业的各种意见。,4,提纲,背景什么是QbDQbD的概念QbD的内容QbD的要素为何要推行QbD？如何推行QbD？推行QbD的益处与挑战结束语,背景,5,美国FDA为面向21世纪之医药cGMPs，于2004年首次提出QbDICH于2005年出版的Q8, Q9, 2008年出版的 Q10中也有相关条款从那时起很多品牌企业开始尝试和推行QbD 美国FDA 希望到2013年1月，所有非专利药生产企业都能采用QbD,6,什么是QbD?,ICH Q8的定义：质量源于设计，是一种系统的研发方法。此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品与工艺的理解，及对工艺的控制。,什么是QbD?（续）,在QbD体系中：产品设计符合拟定性能的要求工艺设计始终如一地满足产品的关键质量属性了解处方成分及工艺参数对产品质量的影响确定和控制关键工艺变异来源全过程持续监控和更新以确保产品质量,7,8,QualitybyDesign,FDAs view on QbD, Moheb Nasr, 2006,QbD 系统,9,F,持续监控和更新工艺确保稳定的质量,确定目标产品的特性，制定产品的关键质量属性（CQA）,设计满足产品CQA的配方和工艺流程,确定和控制物料及工艺中变异的来源,了解物料属性和工艺参数对产品CQA的影响,QbD总览,10,目标,设计和理解,实施,F,标签使用安全性和有效性,设定质量标准目标产品概况,设计配方和工艺,确定关键物料属性和关键工艺参数,控制物料和工艺,为何要推行QbD?,11,迫切需要开发一种更加有效、可靠、多功能的制造方法药物新剂型和新型释药系统的开发，给患者提供了更多的方便和更有针对性的给药剂量的同时，也使药物的复杂性迅速增加需要开发更加先进的、更好的生产工艺控制方法，以取代简单的、即释型的口服制剂在目前NDA/ANDA档案中有相当数量的缺陷,12,QbD的关键要素,目标产品质量概况,13,14, 根据产品标签中的关键部分组织 概述 临床药理学 适应症和临床应用 禁忌症 警告 注意事项 副作用 药物滥用和依赖性 超剂量使用 用法用量 包装规格 动物药理学和/或动物毒理学 临床研究,目标产品概况,15, 临床预期用途 给药途径、剂型（释药系统）、容器密封系统 药品质量属性 外观、标识、强度、含量、均匀度、纯度/杂质、稳定性、以及其它 活性成分的释放和特性对药代动力学的影响（安全性和有效性） 溶解和扩散特性,目标产品质量概况包括的内容？,16, 药学等效和生物等效 参考上市药品的分析（批准基础概要） 临床使用 药动学 药物释放 物理化学特征 产品标签/管理,建立目标产品质量特性的基础,17, 与质量、安全性、有效性的关联 考虑给药途径、剂型、生物利用度、强度、稳定性 在研发开始时就实施,目标产品质量概况,B,s,18,风险评估,19, 药品质量属性可能是关键的，也可能是非关键的 ICH Q8 R(2) 药品关键质量属性，是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量 药品关键质量属性，是指可以受制造或生产工艺影响的药品质量属性 例如，定性和剂型不是关键质量属性，而含量和均匀度却是,药品关键质量属性,关键质量属性(CQA),20,药物属性对药品关键质量属性的风险评估,21, 物理性质 物理描述 外观、形状、粒径大小和分布 成盐、多晶型 熔点 水溶性 吸湿性 密度（散装，堆角） 流动性 其它,药物特性,22, 化学性质 pKa 固体状态（晶体或无定形粉末）及溶液中的化学稳定性 降解途径 光学稳定性 抗氧化性 其它,药物特性（续）,23, 生物性质 分配系数、膜通透性和/或药代动力学信息生物药剂学分类系统,药物特性（续）,24, 药用辅料是指为使药物制成适宜的剂型而加入的其它所有物料的总称。它是一些非治疗性物质，一般没有生物活性 在生产过程中帮助制剂成型 保护、支持或增强药物稳定性、生物利用度或患者接受度 协助产品标识 在药品储存或使用过程中增强其安全性、有效性、释放性或所有其它特性,辅料,25, 物理性质 粒径、形状、密度、吸湿性、水溶性、pKa、聚合物的粘度 化学性质 化学特性、纯度、与主药的不相容性 生物性质 机械性质 辅料质量,辅料特性,26,1. 确定所有可能对药品生产产生影响的主药和辅料2. 采用风险评估方法来确定高风险主药和辅料3. 确定研究这些属性的水平或范围4. 采用DoE来设计实验方法5. 进行实验研究6. 分析实验数据，确定这些属性（设计空间）合适的范围,理解产品的步骤,27, 关键物料属性（Critical Material Attribute，CMA) 指某种物料（主药、辅料）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证主药、辅料以及其它工艺材料达到预期质量 关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP) 是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量,关键物料属性和关键工艺参数,CMA, CPP, and CQA之间的关系,28,药品生产操作单元,CMA,CQA,输入物料,输出产品,CPP,如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性,29,工艺设计,理解工艺的步骤,30,确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性确定这些高风险参数和属性的水平和范围采用合适的DOE来设计实验方案开展实验研究分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性就是至关重要的对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究范围,31,设计空间 (ICH Q8),定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批设计空间是由申请人提出，并提交给监管部门进行评估和审批,32,设计空间的确定,先申请原则结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能进行模拟和预测统计设计的实验用来确定多参数的影响和它们之间相互作用的有效方法规模化关系一个半经验的方法，用于在不同规模（件）设备之间转化操作条件,33,医药产业中当前模式与QbD方法之比较,34,药品研发和产品生命周期,选择候选药品,产品设计和开发,工艺设计和开发,制药工业的发展,产品批准,持续的改进,实验设计,模型的建立和评估,工艺设计和研发初始框架工艺特性工艺粗放度,统计工具,产品设计和研发初始框架产品特性产品优化,制药工业的发展和持续的改进开发控制系统规模化发展预测跟踪和趋势分析,统计过程控制,药品研发和产品生命周期,36,实验设计(Design of Experiments ,DOE),是指结构化、有组织的方法来确定因素对过程的影响和过程对该因素反应之间的关系DOE的应用初始处方和工艺的设计范围优化产品或工艺确定设计空间，包括多元关系,37,实验设计的方法,(1) 选择实验设计（如全因子，d-最优化等）,(2) 进行随机试验,(4) 创建多维表面模型（用于优化或控制）,(3) 数据分析,A,B,C,,38,工艺研究的模式动力学模型反应或降解率传输模式物质或热的运动和混合制造业发展的模式流体力学的计算规模化发展的关系工艺监测或控制的模式化学计量学模型控制模型所有模型均需通过统计分析予以验证,模式的建立和评估举例,39,(ICS definition)国际化学量子学会（ ICS ）的定义：是一门化学的分支学科，它应用化学和统计学的方法，设计和选择最佳的测量程序与实验方法，并通过解析化学数据提供最大限度的化学信息化学计量学分析的内容验证方法涉及到一个或多个反应的多元数据利用多元线性回归适用于任何多元数据光谱数据制造数据,模型的建立和评估化学计量学,40,统计过程控制定义,统计过程控制（简称SPC)是指应用统计技术对过程中变异的特殊原因进行评估和监控的一种质量管理技术 变异的一般原因未知因素引起的随机波动的反应变异的特殊原因某特定因素引起的非随机变异,控制上限,控制下限,目标线,规格上限,规格下限,变异的特殊原因?,3s,过程容纳指数(Cpk),42,”质量源于设计”与统计的关系,在质量源于设计的方法中，统计分析发挥着多重作用基于统计方法设计的实验模型建立与评估统计工艺控制抽样计划（此处不讨论）,结构报警控制策略（基因毒性杂质）,43,（基因毒性杂质）如出现在合成工艺的最后两步就应对其进行控制如果（基因毒性杂质）在更早的中间体中出现，则应对其进行监测使之消失或将其控制在可接受的程度内基于实验设计而开发的中间体设计空间可以达到更高水平避免使用可能导致结构报警的试剂或溶剂在制药过程中应避免辅料或处方中的溶剂可能与主药成分发生化学反应产生基因毒性或致癌性杂质,44,Ethyl alcohol,Ethyl carbamate(Genotoxic/Carcinogenic),+,典型的降解反应药物溶剂相互作用,45,Cetirizine,+,or,Sorbitol,Glycerol,or,Cetirizine sorbitol ester,Cetirizine glycerol ester,典型的降解反应药物辅料相互作用,46,CMC试验项目（chemistry,manufacture and control, CMC）,目的：提供一个机会给参与公司提交基于QbD的药物化学、药品生产以及生产和质量监控资料FDA推行Q8, Q9, PAT, PQAS 时间表：2005年秋季开始，2008年春季结束目标：12项新药注册申请的原始申请或补充申请状态：1项批准、3项正在审评、7项正在提交申请提交标准更多相关的科学信息，以证明采用QbD方法、产品知识和工艺理解、风险评估、控制策略等,47,CMC试验对QbD的应用,所有新药申请试验项目的数据都包含了QbD的一些要素，包括使用适当的统计工具对处方和工艺优化的实验设计（如确定目标条件）对确定设计空间范围的实验设计采用诸如近红外技术进行在线测量的多因素化学计量学分析统计数据的展示和应用简要汇总可接受的数据用于提交和审评通常由审评员用来了解如何确定优化条件或设计空间,推行QbD的益处,48,好的产品设计将减少生产过程中的问题减少上市后的变更需要递交补充申请的数量依靠过程和风险的理解和风险缓减有助于在不需监管部门审查的情况下应用高新技术来促进生产有助于减少整体制造成本减少浪费有助于持续性地提高或改进产品和生产工艺有助于更好地了解原料药和辅料对生产的影响,QbD的益处,49,挑 战,50,“先申请原则”与QbD理念有一定冲突，需要通过立法确保两者一致，否则就没法改变“先申请，后变更”的局面。虽然FDA宣布了“所有FDA CMC的审评均基于QbD进行”，但却仍有速释型(Immediate Release, IR)和释放特性改进(Modified Release, MR)的固体口服制剂申报的情况未定义可接受的科学方法 最大限度地减少主观性对数据缺少明确的要求关键质量属性、关键工艺参数、目标产品概况的组成？未知的监管救济并非是一种完美的解决商业问题的方法不清楚如何记录和利用“原有知识”让制药界开始实施的其它各种困难,51,结束语,推行QbD有益于实现制药企业、监管部门和患者三方共赢成功的推行QbD将有赖于多学科和多功能团队的合作，包括：研发、生产和质检人员工程师、检验员、化学家、药剂师、统计学家美国FDA期待与制药界合作以推行QbD的实施,参考文献,52,FDA/GPhA QbD Workshop Materials, May 5 6, 2011L. Yu, Pharm. Res. 25: 781 791 (2008)R. Lionberger, et al, The AAPS Journal, 10 (2