Chapter32Humanherpesvirus

人疱疹病毒Human herpes viruses, HHV1.0 teaching hr,第32章,人疱疹病毒疱疹病毒是一类中等大小，结构相似，有包膜的双股DNA病毒。球形,150-200nm；核衣壳立体对称。,基因组：dsDNA，编码多种蛋白和酶增殖：核内复制。除EB病毒外，均可在人二倍体细胞核内复制，产生明显的CPE：核内嗜酸性包涵体及多核巨细胞（感染细胞同邻近未感染的细胞融合）感染类型：原发感染 潜伏感染 复发感染免疫：CMI控制HHV感染,Herpes simplex virus, HSV由于在感染急性期发生水疱性皮疹而得名,第一节 单纯疱疹病毒,HSV有两个血清型：HSV-1和HSV-2； 150kb基因组，编码70多种蛋白。与病毒增殖有关：DNA聚合酶、TK等；与细胞相互作用有关：粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH；融合蛋白：gB等； 免疫逃逸：gC，gE/gL复合物；与结构有关：衣壳蛋白；包膜糖蛋白：gC，gL，gE等；与分型有关：gG（型特异性糖蛋白）；gG-1代表HSV-1，gG-2为HSV-2 HSV可在多种细胞中增殖，病毒感染细胞后，迅速出现CPE，表现为细胞肿胀、变圆、产生嗜酸性核内包涵体。,一、生物学性状,HSV CPE,性接触,垂直传播(HSV-2)疱疹液（手，眼，皮肤）传播 (HSV-1),传播途径,密切接触传播：唾液、阴道分泌物， 疱疹液，接吻，共用 杯子，牙刷等 (HSV-1/2),二、致病性与免疫性,HSV-1与HSV-2所致疾病的比较,HSV在人群中感染较普遍 密切接触和性接触 经粘膜和破损皮肤 上皮细胞内复制，水疱浆液充满病毒颗粒，细胞碎片，基底部多核巨细胞；神经细胞则为潜伏感染。常见的临床表现是粘膜或皮肤的局部疱疹。,皮肤损伤性水疱,原发感染多见于6个月2岁的婴幼儿。表现：粘膜与皮肤的局部疱疹 HSV-1：腰以上感染为主,唇疱疹；龈口炎疱疹性角膜角膜结膜炎疱疹性湿疹疱疹性脑炎等,原发感染,唇疱疹,齿龈炎,脓性指头炎,HSV-2：腰以下及生殖器感染为主 生殖系统疱疹、新生儿疱疹等,潜伏感染: HSV原发感染后，大部分病毒被消除，少数病毒潜伏在神经节中而不引起症状，与机体处于相对平衡状态。 原发感染后, HSV由感觉神经 感觉神经节 HSV-1:三叉神经节,颈上神经节,迷走神经节 HSV-2: 骶神经节 潜伏的HSV不复制，对抗病毒药物不敏感,复发性感染当机体受到一定的刺激时，潜伏的病毒被激活重新增殖，沿神经轴突下行到神经末梢支配的黏膜上皮细胞内增殖，引起复发性局部疱疹。复发出现在同一部位。 非特异性刺激：发热、月经、感染等 激活潜伏病毒 沿感觉神经纤维 下行到末梢（原发部位） 感染粘膜或皮肤上皮细胞 免疫记忆反应 病程短, 组织损伤轻, 感染更局限,先天性感染及新生儿感染,因原发感染或潜伏感染的HSV-1被激活，HSV通过胎盘，引起先天畸形、智力低下、流产等。生殖器疱疹：新生儿经产道感染，发生新生儿疱疹。HSV-2感染与宫颈癌密切相关。,经产道感染的新生儿疱疹,免疫IFN和NK细胞：限制原发感染发展中和抗体：灭活细胞外病毒，阻止病毒经血液扩散及潜伏感染细胞免疫：破坏已受感染的宿主细胞，清除细胞内病毒感染对于神经节内的潜伏病毒，均不发挥作用,检测核酸 PCR或原位杂交检测HSV的DNA检测抗原 刮取疱疹基底部组织 荧光素或酶标记抗体染色 检查细胞内疱疹病毒抗原分离病毒 标本：水疱液、唾液或CSF 细胞：BHK-21，Vero CPE：细胞肿胀；融合细胞；包涵体,三、微生物学检查法,目前无特异预防方法。因HSV与某些癌症关系密切，不主张用活病毒作疫苗，可采用纯化病毒包膜糖蛋白制成亚单位疫苗。HSV-2感染的孕妇，新生儿可注射丙种球蛋白作应急预防或作剖腹产。治疗：ACV（无环鸟苷）用于治疗口唇疱疹，疱疹性脑炎、生殖器疱疹、新生儿疱疹等，能缓解症状、缩短病程，但不能防止潜伏感染再发。,四、防治原则,Varicella zoster virus（VZV）,第二节 水痘-带状疱疹病毒,基本生物学性状与HSV相似，只有一个血清型： 潜伏神经细胞，引起复发感染 细胞免疫限制和防止重症水痘 皮肤损伤以水疱为特征 编码TK等, 对抗病毒药物敏感 与HSV不同： 呼吸道感染 通过病毒血症播散至皮肤,一、生物学性状,传播途径：经呼吸道传播，病毒存在于急性患者（水痘、带状疱疹）的水痘内容物及上呼吸道分泌物中。致病过程：VZV易感3岁-9岁儿童，全身皮肤出现斑丘疹、水疱疹及脓疱疹（向心性分布），水痘消退后不遗留疤痕，病情较轻。部分患者病毒长期潜伏于脊髓后根神经节或颅神经感觉神经节，一定条件下病毒被激活，沿感觉神经轴索下行，在所支配的胸、腹或面部皮肤的细胞内增殖，形成串联水疱。,二、致病性与免疫性,原发感染和潜伏感染,复发性感染,水痘和带状疱疹,同一种病毒引起两种不同的病症.儿童初次感染表现为水痘，机体产生的免疫不能阻止潜伏病毒复发，病毒在体内潜伏多年，成年后复发引起带状疱疹。,水痘(Chicken Pox),病毒,经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体,先在局部淋巴结增殖,进入血液散布到各个内脏继续大量增殖,23周潜伏期,皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹,带状疱疹（Shingles）,儿童时期患过水痘愈合,病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中,机体免疫力下降等条件刺激,病毒沿感觉神经轴索下行,该神经所支配的皮肤细胞内增殖,在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状,水痘和带状疱疹,机体产生持久的免疫。但不能阻止潜伏病毒复发,诊断：临床症状典型，不依赖实验室 检查。 治疗：无环鸟苷 IFN：限制疾病、缓解局部症状预防：减毒活疫苗可防止水痘感染和传播,三、微生物学检查法与防治,第三节 EB病毒,Epstein-Barr virus，EBV1964年Epstein和Barr首次从非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现的一种人类疱疹病毒。,形态结构类似HSV仅能在B淋巴细胞中增殖，亦可感染某些上皮细胞,一、生物学性状,增殖性感染产生的抗原：早期抗原（early antigen，EA）： DNA聚合酶活性, 表示EBV增殖 EA抗体：早期抗体, 持续几个月 表示近期感染,衣壳抗原（viral capsid antigen，VCA）： 结构蛋白，存在细胞质和细胞核 VCA-IgM出现早，消失快 VCA-IgG出现晚，持续几年EBV膜抗原（membrane antigen, MA）： 在细胞表面，属包膜糖蛋白 MA-IgM表示近期感染 MA-IgG可持续存在,潜伏感染 EBV感染B细胞或上皮细胞 潜伏感染细胞含EBV基因组 (游离或整合)选择性表达潜伏期抗原，刺激B细胞增生或永生化,EBV潜伏期抗原核抗原（EB nuclear antigen，EBNA） B细胞核内，为DNA结合蛋白 维持EBV基因组在感染细胞内 感染细胞逃避CTL杀伤 与细胞永生化有关 EBNA抗体：感染晚期, 持续存在,潜伏膜蛋白（latent membrane protein, LMP） 在B细胞表面, 致癌蛋白 改变细胞功能, 抑制细胞凋亡 阻止潜伏病毒激活功能,二、致病性与免疫性,EBV在人群中感染非常普遍，成人抗体阳性率达90%以上， 多数无明显症状。传播途径：主要通过唾液传播，病毒对鼻咽部黏膜细胞有特殊亲嗜性，病毒可从口咽部排出；偶尔经输血传播。致病性：幼儿（初次感染）：病毒在口咽部上皮细胞内繁殖，进入血循环(潜伏于B淋巴细胞) 引起全身性感染多数无明显症状，引起咽炎和上呼吸道感染,Burkitt淋巴瘤: 在中非,新几内亚,南美洲某些热带地区多发，呈地方性流行。多见于6岁左右的儿童,好发部位为颜面,腭部。特点：1）发病前， 96100儿童已受EBV感染；2）所有病人血清中均含EBV抗体， 80%以上的滴度高于正常人；3）瘤细胞含EBV、DNA和EBNA,与EBV感染有关的疾病:,鼻咽癌：多发于广东,广西,湖南,福建.40岁以上好发。EBV与鼻咽癌关系密切：（1）从鼻咽癌活检组织中找到核抗原含EBNA和LMP, PCR查到EBV基因组 ；（2）鼻咽癌患者血清中高效价抗VCA、EA IgG及IgM 抗体升高常在肿瘤之前（3）病人未恶变前已查出相关抗体，鼻咽癌经治疗好转后，抗体滴度下降。,传染性单核细胞增多症 EBV 唾液,接吻,共用杯子,牙刷等 口咽部上皮细胞增殖 感染淋巴组织中的B细胞 入血 全身性EBV感染 表现单核细胞增多,传染性单核细胞增多症：一种急性的全身淋巴细胞增生性疾病, 发生于青春期初次感染大剂量的EBV患者。表现：发热、咽炎、淋巴结炎、肝脾肿大、肝功能紊乱以及外周血单核细胞显著增多并出现异型淋巴细胞。这些细胞是宿主免疫系统针对EBV感染而产生的T淋巴母细胞，对限制EBV感染和促使疾病恢复起重要作用。预后良好。,传染性单核细胞增多症外周血片,异嗜性抗体的检测 辅助诊断：传染性单核细胞增多症 交叉抗体：IgM型抗体，非特异凝集牛、绵 羊RBC；出现早，发病3-4周内 达高峰；消失快，恢复期逐渐下 降至消失，有诊断价值（早期诊 断、近期感染）；效价1:224 缺点：假阳性 正常人, 血清病等,三、微生物学检查法,EBV特异性抗体检测 EBV感染： VCA-IgM阳性 VCA抗体阳性和EBNA抗体阴性 EBNA抗体阳性 VCA抗体和EBNA抗体阳性,Human cytomegalovirus HCMV 是巨细胞包涵体病的病原体。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体而命名。,第四节 人巨细胞病毒,形态结构：与HSV极相似宿主范围： 较窄，不感染其它动 物；仅成纤维细胞中 增殖。,一、生物学性状,包涵体与,CPE：细胞肿大、变圆、核变大，形成巨大细胞； 核内出现大型的嗜酸性包涵体。呈“猫头鹰眼”状,HCMV传播增殖: 各种腔管道上皮细胞内 血、唾液、乳液、尿、阴道分泌物等传播: 通过胎盘至胎儿、产道至新生儿 乳液和唾液至儿童 输血和器官移植传播 接触性感染，包括性接触,二、致病性与免疫性,HCMV在人群中感染非常广泛，60 % 90%成人已有CMV抗体。初次感染大多在2岁以下，通常呈隐性感染。多数人长期携带病毒成为潜伏感染。,原发感染 儿童和成人通常隐性感染；单核细胞增多症潜伏感染 多数长期带毒 潜伏部位：唾液腺、乳腺、肾、白细胞等长期或间歇地自唾液、乳汁、尿液、精液或宫颈分泌物中排出病毒复发性感染 器官移植、AIDS、白血病和淋巴瘤等；长期用免疫抑制剂、激活潜伏病毒；引起肺炎、结肠炎和脑膜炎等。,先天性疾病：通过胎盘引起胎儿感染、死胎或先天性疾病巨细胞包涵体病：肝脾肿大、黄疸、溶血性 贫血等；神经系统损伤：耳聋和智力低下等,细胞培养：成纤维细胞中增殖，生长慢，CPE需26周,ELISA：HCMV-IgM；近期感染；胎儿感染,HCMV CPE 包涵体,三、微生物学检查与防治,防治：HCMV减毒活疫苗，但具有潜伏-活化的特点及有致癌潜能。丙氧鸟苷及膦甲酸对免疫抑制病人发生的CMV感染有效。,第五节 其他人疱疹病毒,人疱疹病毒6型（HHV-6） （自学)形态结构：类似HSV传播途径：通过唾液传播细胞免疫：限制感染，促进恢复婴儿玫瑰疹（roseola）：潜伏期47天,高热及呼吸道症状，4天左右热退，颈部、躯干出现斑丘疹，维持2448小时,人疱疹病毒7型（human herpesvirus-7, HHV-7, 1990年）AIDS病人T细胞中分离的新病毒持续感染唾液腺多数人唾液分