GCP检查中专业检查的流程与技巧

GCP检查中专业检查的流程与技巧,王全楚,医学资料,2,王 全 楚 博士科主任、主任医师,国家药监局GCP检查员济南军区感染病专业主任委员河南省感染病学会副主任委员河南省热带医学和寄生虫病副主委河南医院管理协会传染病分会副主委济南军区感染病诊疗中心主任新乡医学院教授、硕士生导师获军队和省科技进步奖6项。主编专著8部。发表论文240篇。,讲者介绍,医学资料,3,药品现场检查的十三要、戒,1 要谋定而后动，戒仓促出征2 要亲力亲办， 戒拿来主义3 要多看多问， 戒随意指导4 要抢占先机， 戒错失良机5 要捕捉异常， 戒熟视无睹6 要打破常规， 戒循规蹈矩7 要敏查勤记， 戒雍容懒散8 要抽丝驳茧， 戒浅尝辄止9 要及时梳理， 戒留有缺憾,-国家FDA药品认证管理中心刘渊副主任,医学资料,4,药品现场检查的十三要、戒,10 要善于交流，戒强词夺理11 要精准报告，戒八股文章12 要科学检查，戒机械教条13 要智慧负责，戒圆滑躲避,医学资料,5,主要内容,一、新申请专业现场检查的基本流程二、复核专业现场检查中的常见问题三、检查员需要重点把握的几个问题,医学资料,6,启动会,组织管理（检查与考核）,辅助科室,检查各专业,医疗设施设备,制度和SOP,评定并撰写现场检查报告,结束会议,抽查考核,一、现场检查基本流程及SOP （听汇报、提问题、查现场）,听汇报,医学资料,7,1、听汇报：从专业汇报中了解基本信息,科室专业特色、学术地位、科研成果等PI简介（担任学术职务、GCP培训、论文等）学科梯队及培训情况病床数、门诊数、住院数管理制度、SOP目录近年参加的药物临床试验情况,医学资料,8,新申请认证专业情况一览表,专 业 地位 特色 人员 PI 床位 门诊量 年收治 GCP培训 专业SOP呼吸消化血液普外骨科麻醉妇科儿科急诊,医学资料,9,2、 提问题：GCP知识现场考核,GCP及有关药物临床试验的其他法规和规范性文件药物临床试验技术知识本机构，或本专业制定的管理制度、技术设计规范和标准操作规程仪器设备的操作使用,医学资料,10,专业科室临床试验研究团队的组成,科主任,主要研究者,研究者,CRC,科室秘书（兼二级质量管理员）,一级质量管理员,受试者,医学资料,11,（1）对专业负责人提问,申报药物临床试验新专业目的是什么？新药临床试验项目来后应该怎么做？需要申办者提供什么材料？药检报告来源？专业的质量保证体系如何？临床研究方案制定的主要内容是什么？本专业特色的SOP，并有规范的格式、起草人、审校人、批准人均亲笔签字。,医学资料,12,（2） 科室秘书的资质要求,经过GCP培训具备一定药物临床试验工作经验熟悉药物临床试验法规和流程了解本专业不同药物试验的特殊要求能指导一级质量管理人员工作具有较强的计算机文字处理能力，及一定的档案管理知识,医学资料,13,科室秘书的职责-平时,提起并参加科室药物试验管理制度和SOP文件的制定、增补、修订。定期组织科室研究人员进行GCP、SOP等相关知识学习。管理试验相关文件。协调科室相关人员接受视察、稽查、监察。协助管理、分配试验用仪器设备。,医学资料,14,科室秘书的职责-具体试验,参与试验方案、SOP制定修改。进行试验成本的预算，协助科主任与申办者洽谈试验协议。协助申办者组织科室启动会。对科室临床试验的质量进行督察。,医学资料,15,不良事件的定义，不良事件与不良反应的区别，如何判断不良反应（5级评判）？SAE的定义、处理及报告盲法有几种？如何设计？什么是盲态审核？级揭盲、级揭盲各期临床试验的定义、目的、最低病例数,专业可能涉及的问题,医学资料,16,对照试验设计有哪几类？选择对照药的原则门诊病人如何保证资料可溯源？批件由SFDA发，有效期多长？盲底保存在何处，何时需要紧急破盲？原始资料包括哪些？,专业可能涉及的问题,医学资料,17,监查、稽查、视察的定义PI需签字的文件依从性的计算方式？ ITT、PP、SS、FAS的定义PI需要具备的条件总结报告应该包括哪些内容？,专业可能涉及的问题,医学资料,18,（3） 研究护士（CRC）,CRC, clinical research coordinator，临床研究协调员，又称研究护士study nurse 在西方国家，CRC作为一项专门的职业有30多年的历史。欧美CRC的专业背景以护士出身居多，约占60，其次是药剂师15 20；其他还有检验技师、以及有医学、生物学专业背景的CRC，甚至还有秘书等其他专业出身的CRC。除不能直接对受试者进行诊断与治疗以外，CRC的工作范围涉及到临床试验的其他各个方面。,医学资料,19,CRC资质要求,有一定的医药与试验研究的基础知识。在独立承担CRC工作前，应培训GCP、医学伦理学、药学、专科知识。责任心强。工作时间、工作场所相对固定。有一定的计算机操作知识。,医学资料,20,CRC工作职责,向受试者解释试验目的、试验内容，获取知情同意，帮助研究者进行入组。通过经常的电话随访等手段，及时发现不良事件并追踪预后。按照方案规定的随访时间窗协调受试者与研究者的日程，安排随访时间。实施某些物理检查：如测体温、量血压、心电图检查等。进行临床标本的采集，把要送往中心实验室的标本进行离心等预处理，并确保标本运送前按规定保存。试验药与试验中所用药物的管理： 服药指导、剩余药物的确认、回收，服药依从性的计算等。 合并用药的记录、管理。,医学资料,21,CRC工作职责,临床检查结果管理：发现异常结果，及时报告研究者。CRF填写(与临床判断无关的，从原始资料的转录)，电子数据上传。归档试验文件。,医学资料,22,GCP、SOP、monitor、sponsor的含义药物的接收、保管、发放、回收全过程，与机构制订的试验药物管理制度一致？发现不良事件怎么办？SOP由谁制订，谁来执行？,专业护士可能涉及的问题,医学资料,23,3、看现场：硬件设施及资料,受试者接待室资料柜 制度、SOP、证书、论文、研究资料等抢救设备 重症监护病房、心电监护仪、呼吸机、抢救车等 检查急救药品，确保无过期或批号不清的药，有急救药 品目录交班本（详细登记药品的效期、批号）试验药物柜 专人管理、专柜带锁、专门记录（若有冰箱也应带锁） 有温、湿度计、药物发放登记本,医学资料,24, 检验科（生化室、常规室、细菌室）提供近三年卫生部室间质量检测报告及室内质检报告。 检验科提供各项检查的SOP。检验科、放射科应保证各专业药物临床研究的实验室检查结果的可溯源性。 病案室应保证药物临床研究病历可溯源。,辅助科室硬件及资料,医学资料,25,实验室数据保存多少年？接受临床试验的标本有无记录？细菌培养标本多长时间处理？,辅助科室可能涉及的问题,医学资料,26,文挡资料,管理制度 药物临床试验各项管理制度 药物临床试验质量保证体系 标准操作规程 本专业药物临床试验方案设计规范 本专业药物临床试验急救预案 本专业仪器管理和使用的SOP 其他有关SOP,医学资料,27,研究人员的培训证明、资质证明（学历、行医资格、技术职称等）专业负责人的履历、在核心期刊上发表的药物研究的论文、参加过药物临床试验的证明专业内部开展的培训证明为开展药物临床试验而拟定的试验药物接收、发放、回收、及剩余药物退回的记录本（表）,医学资料,28,复核专业的文档资料,制订有上述新申请专业的管理制度、标准操作规程和研究人员的各项证明药物临床试验工作情况： 试验方案、知情同意书、质量保证的实施、试验记录、数据统计与统计分析、试验用药品的管理、不良事件、多中心试验,医学资料,29,正在进行或已完成的临床研究项目资料 原批准、新申报专业均必须保证数据可溯源新申报专业尽量提供已参研的项目资料病历记录的及时性和完整性,抽查部分资料进行溯源,医学资料,30,二、复核专业现场检查的常见问题,医学资料,31,1.临床试验实施前 试验机构和专业的资质和研究条件生物等效性试验的床位配备不足（1824例）临床检测项目外包机构不具备必要条件*研究者的资质不具备资质的人员承担研究者职责PI 缺乏足够时间和精力，形式签名伦理委员会批件过于依赖组长单位，缺乏本机构应有的伦理审查方案的修订未及时报送伦理审查或备案SFDA备案及抄送试验机构当地药监部门*,医学资料,32,试验方案和可操作性方案定稿后未见印发的正式版本方案正式版本无研究者和申办者等各方签字方案设计缺乏可操作性导致违背方案试验用药的生产条件和检验报告书GMP证明或承诺文件；检验报告书的品名、批号相关SOP、对研究者的培训缺乏实施方案必要的SOP；培训人员、内容及记录可被研究者接受的合格的监查员对监查员缺乏资质的确认和档案记录,医学资料,33,试验中：关于伦理和受试者保护在获得伦理委员会批件前就入组病人筛选早于知情同意书的签署知情同意书签名伪造知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期缺漏涂改）未告知研究者的联系方式和可能的不良反应未提供知情同意书副本给受试者知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意,医学资料,34,关于伦理和受试者保护知情同意书内容不当、不全或难以理解知情同意的场所不合适知情同意的过程不当（未向受试者详细解释必要的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫或引诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等） SAE和AE的处置不当、报告不及时试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和AE,医学资料,35,3.研究人员研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟悉缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录研究者简历未及时更新,医学资料,36,3.试验方案的符合性,未能按规定保持盲态违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等）受试者不符合入排标准，仍予入组方案规定的检查项目和时间点缺漏未遵循规定的访视时间窗疗效、AE等判断失当发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药未记录合并用药、未禁用规定药物对违反方案的受试者未按规定退出或剔除出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明,医学资料,37,4 试验原始数据与CRF,不能提供住院或研究病历（包括筛选后未入组）原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、无用药处方及起止日期原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。受试者日记卡不全或丢失。原始病历、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）,医学资料,38,检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等）指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算过程是否异常值及有无临床意义判断明显错误AE及合并用药在CRF中漏报CRF数据录入与原始报告不一致电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变更？）计算机系统的用户名和密码共享电子CRF未保留最终确认的纸质打印版试验资料和电子数据未按规定归档保存,医学资料,39,5 试验药品管理的常见问题,药品的包装难以维持盲态且无相应措施药物接收记录信息不全、批号不吻合药品分发、回收、销毁记录不准确、不完整、不及时研究中心遗失药品、药品分发错误受试者未向研究中心归还未用完的药品或用过的外包装研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及核对，数量不平衡药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制过期药物仍用于临床试验,医学资料,40,6 分析实验室检测的常见问题,生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的SOP、记录不完整（内部、外包）样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源仪器使用记录与项目实施过程不吻合对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、超过有效期使用检测方法的建立和方法验证的记录不完整重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理,医学资料,41,7 质量控制和质量保证体系薄弱,机构缺乏足够的资源开展质量监督检查办公条件人员（保证时间和精力，专职化）专业内部的质量控制计算机系统和数据管理缺乏制度专业质控缺乏落实相关记录自查、监查报告和反馈的书面记录不全无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录未对研究中偏离方案的情况进行总结管理制度和SOP缺乏及时更新和改进,医学资料,42,8、需要关注的其他常见问题,试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整研究病历、患者日记、CRF的设计不当以CRF代替研究病历，致使原始记录不完整CRF未设计填报必要的数据患者日记的可操作性差，数据失真，与研究者记录不吻合缺乏必要的原病史的门诊病历复印件,医学资料,43,9. 药品注册研制现场核查的要求： 针对试验项目（项目核查）试验条件（根据试验方案要求）试验记录（原始记录、CRF与总结报告）数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录）逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员）全貌和细节并重 真实、准确、完整,医学资料,44,10 国际多中心试验中出现的一些新问题,电子化和网络的广泛应用电子CRF资料网络传输电子日记设立中心实验室进行标本检测的试验日益增多标本留取标本处理保存标本的规范运送一些国际多中心试验临床试验过程复杂要求高观察内容多时间跨度大,医学资料,45,三、检查员需要重点把握的几个问题,1.专业检查的四个重点：职责、质控、SAE、SOP2.评判标准的把握与文件撰写3.检查员的团队意识与分工协作,医学资料,46,职责不明、分身乏术,研究人员工作分工 细化,PI、研究者、QA、药物管理员科室秘书、CRC,+,1.专业检查重点之一：各级人员职责,医学资料,47,不明晰、不具体,不够细化、缺乏可操作性,+,1.专业检查重点之二：质量控制体系,医学资料,48,知情不报大事化小概念模糊,随访不够,+,1.专业检查重点之三：SAE上报和处理,医学资料,49,复制转抄、没有特色项目不全、不成体系内容不熟、无可操作性,+,1.专业检查重点之四：SOP,医学资料,50,2.评判标准的把握与文件撰写,讨论汇总填写评分表书写检查意见书写现场检查报告,医学资料,51,讨论汇总时，评判标准的把握,求真务实，以GCP及SFDA发布的正式文件为依据，进行判断重在检查，不下结论多问少讲，不要轻易对被检查单位妄加指责，或不负责任的建议重视证据，对检查结果，得出的结论应以事实为依据,医学资料,52,书写检查意见,检查过程中发现的问题对被检查单位的评价,医学资料,53,撰写现场检查报告,集体讨论，意