乙型肝炎病毒母婴传播的预防-01

妊娠期乙型肝炎及乙型肝炎病毒母婴传播的预防 黄靖冰扬州市妇幼保健院,一、妊娠期乙型肝炎,（一）乙型肝炎病毒的流行病学世界性分布WHO 20亿人感染过HBV 3.5亿人为慢性HBV感染者 约100万人/年死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC,HBsAg（+） 8% 高低度流行区 1992年 9.75% 中国卫生部2008报告 2006年 1-59岁 降至7.18% 1-4岁 0.96% 5-14岁 2.42% 15-59岁 8.57%1992年以来儿童HBV感染者减少1900万现有慢性HBV感染者约9300万人，慢性乙型肝火患者约2000万例, WHO 2001年指南指出HBsAg携带者中90% 是围产期感染。 HBeAg阳性母亲 在围产期传染给新生儿的危险性70%-90%， HBeAg阴性HBsAg阳性母亲 在围产期传染给新生儿的危险性5%-20%。,（二）乙型肝炎病毒病原：HBV（hepatitis B virus）嗜肝DNA病毒科HBV的抵抗力较强，但65小时、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷（仍保留抗原性及免疫原性）、戊二醛、过氧乙酸和碘伏也有较好的灭活效果。对干燥、紫外线均有耐受性,HBV有AI 9个基因型，C型和B型HBV基因型与疾病进展和IFN治疗效果有关：B型较C型早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）。HBeAg阳性患者对IFN治疗的应答率，B、A型高于C、D型。,（三）传播途径血液、体液（唾液、精液、阴道分泌物、乳汁、泪液、尿液）母婴输血及血制品性传播皮肤、粘膜HBV不经呼吸道和消化道传播，流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播,传染源： 携带者、急慢性病人 传染性主要取决于血液中HBV DNA水平，与血清ALT、AST或胆红素水平无关人群易感性 普遍易感 新生儿、易感儿童、高危人群重点预防潜伏期：1.55个月,（四）HBV感染自然史自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。 围产期和婴幼儿时期感染HBV，分别有90%和25%30%发展为慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%10%发展为慢性感染,婴幼儿期 免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。免疫耐受期： 血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA载量高（106IU/ml，107拷贝/ml），ALT水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年，或轻度炎性坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。,免疫清除期：血清HBV DNA2000 IU/ml（104拷贝/ml），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎性坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。,非活动或低（非）复制期： HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于最低检测限、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1%3%/年。,再活动期 1、部分非活动期的患者可能出现肝炎发作多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿期肝硬化和HCC 2、部分患者可出现自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好 3、少部分此期患者可回复到HBeAg阳性状态（特别是在免疫抑制状态和接受化疗时）。,并非所有感染HBV者都经过以上4个期 新生儿时期，少数（约5%）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。 青少年和成年时期，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，大部分可自发清除HBV（90%95%），少数（5%10%）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。,自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为5%15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%1.0%发生HBeAg清除。,（五）HBV感染者与肝硬化、HCC慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关：免疫耐受期 很轻或无肝纤维化进展免疫清除期 肝硬化的高发时期 肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBVDNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测硬化发生的危险因素。肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等。,非肝硬化患者较少发生HCC肝硬化患者中HCC的年发生率为3%6%。HBeAg阳性和（或）HBV DNA2000IU/ml（104拷贝/ml）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素。HCC家庭史也是相关因素，在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。,（六）乙型肝炎疫苗预防预防HBV感染的最有效方法。 接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼人员、器官移植患者、经常接受输或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性恋或有多个性伴和静脉注射毒品者等）。,（七）慢性HBV感染临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。,慢性HBV感染分为1、慢性乙型肝炎（轻度、中度和重度）（1）HBeAg阳性慢性乙型肝炎（2）HBeAg阴性慢性乙型肝炎2、乙型肝炎肝硬化（活动期或静止期）（1）代偿期肝硬化（2）失代偿期肝硬化,3、携带者（1）慢性HBV携带者（2）非活动性HBsAg携带者,慢性HBV携带者： 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。,非活动性HBeAg携带者： 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Kondell肝炎活动指数（HAI）4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,4、隐匿性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性、血清和（或）肝组织HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性。 约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,（八）妊娠期病毒性肝炎对孕产妇的影响 发病率：0.0251.6%，超过50%的肝炎发生在妊娠晚期。 产后出血率：6.7%10.2% 病死率：5.4%6.6%（为非孕妇的5.9倍），孕产妇重型肝炎死亡率70%，妊娠期肝病为我国孕产妇死亡的第六位原因,对胎婴儿的影响流产、胎死宫内7.69-13.09%、早产25-31.6%、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息15.7%、围生期死亡11.53-17.85%。发生率与孕妇黄疸严重程度相关、妊娠晚期对胎儿的影响尤大。母婴传播,妊娠对病毒性肝炎的影响恶心、呕吐严重血清白蛋白ALB减少的现象明显慢性病毒性肝炎的病程长妊娠晚期少数普通型急、慢性病毒性肝炎产前产后可出现腹水妊娠期普通型病毒性肝炎可转为重型肝炎。急性重型肝炎发病率孕妇为非孕妇的65.5倍,1、乙型病毒性肝炎 妊娠条件孕前基础检查：乙型肝炎五项、HBVDNA、肝脏B超、肝功能、血清白蛋白、AFP、肾功能、心电图、血、尿Rt、血糖，必要时上消化道钡餐造影或胃镜检查,携带者： 基础检查均正常，并且一年内随访三次以上，血清ALT和AST均在正常范围。可以妊娠急性乙型肝炎： 基础检查正常，急性肝炎肝功能恢复正常后半年，可以妊娠。慢性乙型肝炎： 静止期 基础检查正常 可妊娠 活动期 ALT持续或反复升高，建议抗病毒/或保肝治疗，ALT正常后妊娠,肝硬化 不易妊娠，一旦妊娠，母体死亡率10-20%。死因依次为食道静脉曲张破裂出血、肝昏迷、产后出血、细菌性腹膜炎。,代偿期肝硬化孕前全面检查：如无子女，生育愿望迫切，做好孕前准备可以考虑妊娠。基础检查及胃镜检查，有食道胃底静脉曲张者应结扎或门体分流术，防止孕期消化道出血，脾功能亢进者孕前治疗。,失代偿期肝硬化Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。血清白蛋白35g/L，胆红素35wmol/L，ALT、AST不同程度升高，凝血酶原活动度60%。,门静脉高压，引起食道下端和胃底静脉曲张导致消化道大出血；胀大的子宫造成下腔静脉受压，奇静脉压力增高导致食道静脉压力升高，消化道大出血。肝功能失代偿引起的低蛋白血症等导致腹水。出血、腹水、电解质紊乱导致肝性脑病。以上并发症均可致流产、胎死宫内、孕产妇死亡。不宜妊娠，或行肝移植后妊娠。,2、临床表现乏力、纳差、恶心、腹胀、黄疸、肝脾肿大急性肝炎：黄疸、无黄疸慢性肝炎：肿大的肝脏，肝区有触痛。妊娠晚期肝触诊较困难但只要在肋下触及肝脏即为肝肿大。胎儿宫内窘迫、早产持续数天以上无其它原因可解释的乏力和胃肠道症状，应立即查血ALT，可早期诊断,乙肝病毒携带者孕期发病： 大多数早、中孕肝功正常，少数孕中、晚期ALT升高，半数无自觉症状，首发症状尿黄，消化道症状少，出现症状示病情较重 少数慢乙肝患者孕期肝功恶化，1/3-1/4为产后1-3月肝功恶化。,3、实验室检查血常规：急性期凝血功能：尿常规：尿胆红素 尿胆素 尿胆原 淤胆性肝脏生化检测肾功能乙型肝炎病原学检测,鉴别诊断妊娠相关肝病非妊娠相关肝病 Lancet，2010,375:594-605,4、妊娠合并病毒性肝炎的救治 妊娠合并病毒性肝炎属传染病，一旦疑诊应请传染科医生会诊，并尽可能转往传染科共同救治。 妊娠期病毒性肝炎的治疗措施应当积极，在治疗过程中如病情无好转，应警惕向重型肝炎转化。,一般治疗隔离卧室休息、情绪安定饮食宜清淡易消化不必强调高蛋白、高糖禁用对肝功能有损害的药物抗炎、抗氧化和保肝治疗抗病毒药物？,切断传播途经 对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,5、妊娠期重型肝炎的识别、救治病死率可高达70%（1）极度乏力，严重的消化道症状（2）黄疸迅速加深（3）凝血酶原活动度低于40%（4）部分患者肝脏进行性缩小（5）不同程度的肝性脑病表现。急性重型肝炎甚至尚未出现黄疸，仅转氨酶出现明显升高即发生昏迷前驱症状（行为反常、性格改变、精神异常）。亚急性和慢性患者发生肝性脑病稍晚。昏迷越深存活率越低。,6、妊娠前、妊娠期保健 孕前进行咨询，了解肝脏损伤的程度，是否适宜妊娠。 在孕前检查时应常规行肝、脾脏的B超检查，全面的分析其完整的肝功能化验，如有脾大应进一步了解有无脾亢及门脉高压，以免漏诊慢性乙型肝炎或肝硬化的患者。 早孕或中孕常规检测肝功能及肝炎病毒血清学抗原抗体，特别是乙型肝炎的全套。如有肝炎病毒学标志阳性应定期复查肝功能。每6月重复一次肝脏B超。,二、HBV母婴垂直传播,通过孕育的过程，携带HBV的女性将HBV传播给子女。主要包括宫前感染（相关研究甚少，尚不能确证）、宫内感染、产时感 染和产后感染 成为人群中新一轮的HBV储存库和传染源，目前由此导致的慢性HBV感染无法根治。,乙肝病毒感染的危害： 慢性化 年龄越小， 形成持续性感染机会越大。围产期 80%持 续性携带，幼儿期 （1-4岁） 30%-50%，正常成人 5%以下。 在婴儿时期，特别是新生儿阶段，免疫系统发育不完善，受到病毒感染时，不能有效地识别和清除病毒，形成免疫耐受状态，导致感染的慢性化。,婴幼儿感染HBV 慢性HBV携带 免疫耐 受状态减轻或消失 反复免疫清除期、再活动期 慢性乙肝 肝硬化 年发生率2.1% HCC 年发生率2%-3% HBV携带者发生HCC 10倍,三、血清中乙肝标记物 HBsAg阳性，目前感染，患者或病毒携带者。 抗HBs阳性，曾感染或免疫，保护性抗体。,HBsAg一般于感染后4-6周（或29-43d）阳转，当出现ALT异常、出现肝炎症状和体征时，血清中HBsAg达高峰。在自限性HBV感染中，HBsAg持续约1-6周后消失。在慢性HBV感染时，HBsAg可持续存在。,HBsAg是感染HBV后最早出现的血清学标志，尔后出现ALT异常和临床症状。HBsAg阳性见于：1、急性乙肝的潜伏期、急性期；2、慢性乙肝；3、慢性HBV携带；4、非活动性HBsAg携带者；5、与HBV感染有关的肝硬化和原发性肝细胞癌。,抗HBs是保护性抗体，能中和HBV的感染。抗-HBs阳性表明机体已产生免疫力。见于：1、感染HBV后的恢复期，在HBsAg消失后间隔一定时间抗-HBs出现；2、隐性感染的健康人，小量多次接触HBV，自身产生了免疫力；3、注射乙肝疫苗或乙肝免疫球蛋白后，产生免疫。4、急性重型肝炎。,抗-HBc总抗体 抗-HBc-lgG，感染过HBV，无论病毒是否被清除，多为阳性。抗-HBc-lgM阳性，HBV复制，乙型肝炎急性期，慢性乙型肝炎急性发作；HBeAg阳性，HBV复制，传染性强，转为慢性肝炎者多。抗HBe阳性，感染恢复期，传染性低，病情趋于稳定。,抗-HBc一般在HBsAg出现3-5周后阳转抗-HBe一般在HBeAg消失前后出现,HBV DNA阳性，HBV复制，有传染性HBeAg阳性，HBV DNA阳性HBeAg阴性，HBV DNA阳性 部分是由于前C区和（或）C基因基本核心区启动子（BCP）变异导致HBeAg表达水平低下或不表达,我国HBsAg阴性的慢性乙型肝炎占21%，血清HBV阳性率40%。平均9年随访，肝硬化发生率23%肝癌 发生率4.4%,HBeAg阴性不表示HBV低复制和肝组织炎症的静止HBeAg阴性的慢性乙型肝炎有世界增加趋势,乙型肝炎病毒携带HBsAg阳性/HBeAg阳性HBVDNA阳性1年内随访3次以上，ALT和AST正常，肝组织学检查 70-80%肝病理有病变，多为非特异性病变和轻度病变，20%轻、重肝炎、肝硬化；仅10%肝组织正常。,（二）、乙肝的传播途径血液传播 母婴传播 性传播,母婴的传播途径宫内传播 产时传播 产后及水平传播,母婴的传播途径 血源性：胎盘渗透 发生率妊娠头6个月内约 为5%，后3 个月及近分娩时为25%76%。 早期流产而保胎成功的HBsAg携带者母亲对 胎儿的感染高于无流产者 细胞源性：胎盘感染-蜕膜细胞到绒毛毛细血管内皮细 胞 外周血 单个核细胞感染 生殖细胞感染 卵泡和精细胞中可检出HBVDNA,影响母婴传播的主要因素 母亲HBV感染状态：高水平复制 母亲 HBVDNA1000MEg时，有25%-40%的阻断失败,（三）、HBV的母婴阻断 母婴阻断的重点时期：围生期是乙肝母婴传播的主要时期 胎婴儿感染率在妊娠早、中期约为5%， 妊娠晚期及分娩时为25%76%。,WHO预防乙型肝炎策略（1991，10月79日喀麦隆 雅温达）在HBsAg携带率8%国家应于1995年纳入计划免疫所有国家均应于1997年纳入计划免疫,WPRO控制乙型肝炎目标2002年6月2629日，日本东京于2004年达到新生儿出生时第一针（24小时内）覆盖率为80%，建立第一针接种时间及其覆盖率的监测系统。HBsAg流行率大于1%国家于2003年对所有新生儿进行3针乙肝疫苗全程免疫。,1992年世界卫生大会提议1997年前各国把乙肝疫苗纳入免疫扩大计划。1999年全球有超过90个国家把乙肝疫苗纳入本国的免疫计划。,我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；2005年6月1日起改为全部免费。,对所有新生儿普种乙肝疫苗，既可阻断母婴围产期传播，减少儿童中新传染源的产生，也可以阻断儿童时期的相互传播（水平传播）。,我国于20世纪90年代初确定将普及儿童 乙肝疫苗接种作为我国控制乙肝流行的主 要策略。 新生儿及婴儿期 新生儿0、1、6月 可有效、长期预防HBV传播,新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 是否有些条件？,CHO苗重组CHO细胞技术为我国专有技术，用我国乙肝病毒流行株adr亚型的HBsAg基因酵母苗酵母技术系美国默克公司技术转让，流行株为adw亚型,母婴传播阻断中细胞免疫起主要作用，重组酵母乙肝疫苗产生细胞免疫较早。国产乙肝酵母疫苗的母婴传播阻断率达到80.56%-92.59%(87.8%),婴儿在出生后24小时内接种乙肝疫苗，产生的血清免疫效价最好，能较好地阻断HBV的母婴传播。,接种HBV疫苗后免疫应答抗-HBs高应答：100mIU/ml低应答：10-100mIU/ml无应答：10mIU/ml,新生儿期接种乙肝疫苗后，随时间的推移， 抗HBs可阴转，但仍具有对HBsAg的特异性免疫回忆反应，是再感染的有力免疫屏障。新生儿期接种乙肝疫苗可受益终生。,计划免疫技术管理规程 阳性母亲的新生儿，第2针在第1针接种后1个月接种 （ 12月龄）；第3针在第1针接种后6个月（58月龄） 接种。 如果出生后24小时内未能及时接种，仍应按照上述时间间隔要求尽早接种。如果第2针或第3针滞后，应尽快补种。 第 2针和第1针间隔不得少于1个月。如第2针滞后时间较长， 第 3针与第2针间隔不得少于2个月，并且第1和第3针的间隔要在4个月以上。,乙肝疫苗第一针后有30%的人产生抗体， 而第二针后有50%70%，第三针后 90%产生抗体。,乙肝疫苗预防HBV母婴垂直传播的作用 198名新生儿进行乙肝疫苗免疫 母亲仅HBsAg阳性的新生儿经全程免疫后， 第 1年抗-HBs阳性率达97.2%，到第6年抗-HBs 阳性率仍达92.2%。 母亲HBeAg阳性的新生儿经乙肝免疫球蛋白 （HBIG）及乙肝疫苗全程接种，第1年抗-HBs 阳性率为74.4%，第6年抗-HBs阳性率为66.0%。,HBV疫苗的长期效果 疫苗接种后存在免疫记忆，暴露HBV后可产生回忆性抗-HBs应答。对疫苗有应答者中很少有HBV慢性感染。,免疫无应答分析 疫苗因素：注射剂量不够。乙肝疫苗免疫后抗-HBs的阳转率随着疫苗的抗原含量增加而提高。 机体因素：性别、年龄、体重、遗传因素等。 接种因素：包括接种途径、接种部位、接种 针次、免疫程序等 其它因素：母亲HBV感染指标的状况、疾病因素、不良嗜好因素、病毒变异等,低或无免疫应答 全程免疫后，检测抗体（抗-HBs）滴度，如低 应答或无应答，首先要考虑是否HBsAg阳性。HBsAg和抗-HBs均阴性，可以重新接种一个 （或两个）全程免疫，或用不同种乙肝疫苗交 替使用，如酵母疫苗不产生抗体，换用CHO疫苗。,正确接种6针乙肝疫苗后不产生 抗-HBs者100mIU/ml 抗HBs、抗HBc二项均阳性为免疫成功，是母婴预防后最常见的结果；如一年后抗HBc 不转阴，应查HBVDNA 抗HBs、抗HBc、抗HBe三项阳性，应查 HBVDNA，如为阴性，表示预防有效抗HBs、 HBsAg同时阳性，需延长监测时间,遵照普遍性防护原则，落实各项防护措施，严格执行有关消毒隔离制度， 最大限度地避免医源性感染及医护人员 的职业暴露。,意外暴露HBV后的预防在意外接触HBV感染者的血液和体液后，按