章抗恶性肿瘤药

第37章抗恶性肿瘤药,教学目标,理解抗肿瘤药的分类及各类代表药 了解各类抗肿瘤药的机制 掌握抗肿瘤药的不良反应,癌症死亡顺位依次为,肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌,什么是肿瘤,机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物。,概 述,多因素作用 长时间积累 多步骤发展 多基因参与,肿瘤的病因,正常细胞 细胞恶性转化 瘤细胞增生 肿瘤形成 血管新生 侵袭和转移,肿瘤的多步骤发展,恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控 侵略性生长 转移,癌细胞增殖周期,增殖周期中细胞 （使肿瘤增大）,暂不分裂的细胞 （肿瘤复发根源）,G2,S,G1,M,无增殖能力 细胞,死亡,G0,肿瘤：两种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） -增殖细胞群 -生长比率 非增值细胞群： 处于G0期的细胞：复发根源,肿瘤的治疗,手术治疗 药物治疗 放射治疗 生物学治疗 支持疗法,化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、 恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者,化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性,恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入 靶细胞,恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）,第2节抗肿瘤药物的作用机制及其分类,一、抗肿瘤药物分类,干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤等。 破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂等。 嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D 干扰蛋白质合成的药物：长春碱类等。 激素药物：肾上腺皮质激素,1.根据作用机制,2.根据细胞动力学角度,细胞周期非特异性药物,细胞周期特异性药物,3.根据化学结构及来源,烷化剂：氮芥类等。 抗代谢物：叶酸、嘧啶等。 抗肿瘤抗生素：丝裂霉素等。 抗肿瘤植物药：长春碱类等。 激素：雌激素等。 杂类：铂类配合物和酶等。,三、主要毒性反应及注意事项,1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐 脱发,（2）特有反应, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇,2. 远期毒性, 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸,(一)影响核酸生物合成的药物（抗代谢）,为细胞周期特异性药物，主要作用于S期,常见的抗肿瘤药物,机制:化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致DNA合成受阻 应用:儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,机制:细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 应用：对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）,机制:阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成 应用:急性淋巴细胞白血病的维持治疗 ，大剂量治疗绒毛上皮癌有效,巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,机制：抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成 应用：用于慢性粒细胞白血病和黑色瘤,羟基脲（hydroxycarbamide，HU）,机制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡 应用:对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）,一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。,(二)、破坏DNA结构和功能的药物,1.烷化剂 抗瘤机制 具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害,常见烷化剂 环磷酰胺（） 噻替派（） 白消安（马利兰） 洛莫司汀、司莫司汀, 分类及代表药,（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广 谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细 胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。 （2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。 （3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。 （4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。,代表药:顺铂（cisplatin） 机制：烷化作用 应用：抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,2.金属化合物,丝裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用,为破坏DNA的抗生素 主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,3.抗生素类,博莱霉素,争光霉素,平阳霉素 与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖 用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗,作用机制： 通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA的合成 常用药物： 放线菌素 阿霉素 阿柔比星多柔比星,（三）、干扰转录RNA的药物,（四）、干扰蛋白质合成的药物,代表药:长春碱（VLB）和长春新碱（VCR） 机制:抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于M期 应用:前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。,.长春碱类,2.紫杉醇类,代表药:紫杉醇和紫杉特尔 机制:促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止 用途:对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，,3.干扰核蛋白体功能药物,代表药:三尖杉酯碱 机制:通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用,对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。 用途:对急性粒细胞白血病疗效较好,4.影响氨基酸供应的药物,代表药: L-门冬酰胺酶 机制:水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长 用途:急性淋巴细胞白血病,(五)、激素类,代表药:糖皮质激素雌激素雄激素等 机制:一些肿瘤生长与激素有关，改变激素水平可抑肿瘤生长 应用:对激素依赖性肿瘤有效,Best Wishes for Your Success in Final Examination,长 春 花,被剥皮的红豆杉在流泪 南方周末 观察版 2001-10-18,抗肿瘤药的应用原则,从细胞增殖动力学考虑 从药物作用机制考虑 从药物毒性考虑： 从药物的抗癌谱考虑,口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细 小 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞 板 发 害 毒 胱炎环磷酰胺 + + + + + + +噻替哌 + +马利兰 +甲氨喋呤