局灶节段性硬化性肾小球肾炎

成人原发性局灶节段性肾小球硬化,概述,治疗方案与原则,诊断要点,临床表现,发病机制,概述,1,局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）是以病理形态学特征来命名的常见的肾小球疾病。其病变特征是部分(局灶)肾小球和（或）肾小球部分毛细血管襻（节段）发生硬化性改变；病变首先累及肾皮质深层的髓旁肾小球；早期就可以出现明显的肾小管-间质病变。蛋白尿、肾病综合征是其突出的临床表现。本病对各种治疗的反应均较差，疾病呈慢性进展性过程，最终发生慢性肾功能衰竭。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,发病机制,2,尚不清楚。两种学说：一是损伤瘢痕学说，即认为FSGS是肾小球受损后修复的结果；二是主动致病学说，即认为FSGS是肾小球固有细胞受某些致病因子的刺激后被激活，进而主导病变的形成，足细胞的演变是其中的一个非常关键的环节。目前认为以下几个方面在起发病全过程中可能起着十分重要的作用：遗传背景；循环渗透性因子；FSGS的形成；FSGS的进展、恶化，终至终末期肾脏病。同时劳累、盐分摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等因素加重病变进展。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,临床表现,3,本病见于任何年龄，儿童及青少年多见，男性多于女性。,（1）. 临床表现 无特征性，大多数以起病隐匿的肾病综合征首发，部分可由微小病变型肾病转变而来，镜下血尿常见（约占2/3左右），可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状。（2）. 实验室检查 80%以上的患者尿蛋白呈非选择性，即尿中以分子量较大的蛋白质（如IgG、C3、2 巨球蛋白）为主。见多形性红细胞尿。常有肾小管功能异常的表现，如肾小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿浓缩稀释功能异常等。常见低蛋白血症和高胆固醇血症。血清IgG 降低，补体正常。20%30%的患者循环免疫复合物阳性。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,（3）病理表现,光镜：局灶节段分布受累节段硬化（系膜基质增多、毛细血管闭塞、球囊粘连等） 相应肾小管萎缩 肾间质纤维化,FSGS 门部型,FSGS 周边型,FSGS 顶部型,（3）病理表现,免疫病理：IgM、C3在受累肾小球节段团块状沉积 电镜：肾小球上皮细胞足突广泛融合,诊断要点,4,4,确诊有赖于肾活检病理诊断。以下几点有助FSGS 诊断：早期存在高血压和肾功能损害。起病就存在高血压和肾功能损害，尤其成年患者更突出；镜下血尿发生率高。约2/3 的FSGS患者见镜下血尿；尿蛋白的选择性差。尽管一些患者早期也可出现选择性蛋白尿，但多数FSGS 患者为非选择性蛋白尿（微小病变患者则以选择性蛋白尿多见）；肾小管功能受损。FSGS 患者尿中NAG、视黄醇结合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿渗透压降低；血清IgG 水平。血清IgG水平明显降低，其下降幅度超过尿中IgG 的丢失量；对激素治疗的反应差。一些FSGS 患者早期激素治疗敏感，晚期激素治疗抵抗。在确诊为FSGS 后，需排除各种继发性FSGS 的可能性。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,治疗方案与原则,5,原发性FSGS的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关；控制蛋白尿，尤其是肾病综合征的FSGS患者控制蛋白尿对预后有重要影响，多数原发性FSGS患者病程较长，即使完全缓解的患者，其复发率可高达40%；治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益。(1). 原发性 FSGS 的治疗原则是： A 积极对症治疗：包括抗凝、抗血栓形成，降血压，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），营养的维护与支持疗法； B 保护肾功能：防止或延缓肾功能损害，减慢病情进展； C 防治并发症：包括感染，血栓栓塞性并发症，水电解质及酸碱代谢异常，药物治疗的不良反应等； D 病情反复发作的肾病综合征患者，可以考虑糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,(2). 治疗方案选择： A 初始治疗 表现为肾病综合征的FSGS患者的初始治疗可使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。首次治疗很重要，其疗效对估计病情、确定长期治疗方案及预后判断有重要意义。泼尼松1mgkgd，晨顿服（最大剂量60mgd）。初始大剂量糖皮质激素使用至少8周，如能耐受最长可使用至16周。达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。判定糖皮质激素抵抗的标准是：泼尼松1mg/（kgd）4 个月后仍持续存在肾病综合征。初治无效的患者，应予迅速减量，在46 周内停药。FSGS 首次糖皮质激素治疗无效或复发后再治无效者，预后较差，易进展为慢性肾功能衰竭。使用糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），建议选用CNI。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂,成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小,他克莫司单药治疗成人FSGS显著降低蛋白尿,Duncan N,et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 30623067,单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。 他克莫司开始给予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在47ng/ml。,患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定,B 复发患者 治疗应视复发频率而定。非频繁复发者建议采用初发FSGS相同的治疗方案。如果糖皮质激素停药较长时间（6 个月）后复发，给予第二疗程的糖皮质激素。而经常复发（6 个月中复发次数超过或等于2 次，或12 个月中复发超过或等于3 次）、糖皮质激素依赖（糖皮质激素减量期间复发2 次，或停药1 个月内复发）、不适用较大剂量糖皮质激素者，最好加用其他免疫抑制剂。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,C 难治性患者 建议小剂量糖皮质激素联合口服或静脉环磷酰胺200mg，隔日用药，达到累计剂量（68g）。使用环磷酰胺后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI12年（他克莫司0.050.1mgkg.d或环孢素A 3.05.0mgkg.d，分2次口服，间隔12小时）。可单用或与激素联合用药。CNI联合小剂量糖皮质激素（0.40.5mgkg.d）较激素单药治疗更可能获得临床缓解。对于糖皮质激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率。他克莫司作为新型的CNI，曾有研究显示与糖皮质激素联合治疗FSGS的疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素治疗FSGS，而不良反应少于后者。而有小规模研究，与环孢素A对比，其免疫活性更强，起效更快，可有效降低尿蛋白，临床缓解率高，缩短治疗时间，增加治疗信心，减少并发症，改善治疗效果，可有效治疗环孢素抵抗或依赖型FSGS患者。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,激素抵抗型FSGS治疗的临床选择,他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS降低蛋白尿,一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年,蛋白尿水平(g/d),Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,治疗6个月后，68%的患者蛋白尿下降至3.5g/d治疗12个月后，蛋白尿仍可维持在2.6g/d,他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS缓解率高,一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年,Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,他克莫司治疗6个月的总缓解率为48%,他克莫司联合激素显著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,治疗6个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（P0.001）,前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml,他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS缓解率高,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml,他克莫司治疗12个月的缓解率(%),N=7,D 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂：在理论上和实践中治疗FSGS 都获得良好的效果，其机制是：减缓肾小球硬化的进展速度；降低发生肾功能不全的危险性，使蛋白尿在13g/d 的患者发生肾功能不全的危险性（血肌酐值倍增）下降50%，蛋白尿超过3g/d 者危险性下降65%；降低蛋白尿，减少尿蛋白45%；降低血压，避免高血压带来肾脏进一步损害。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,E 降脂治疗：脂质代谢异常参与本病的发病过程，降脂治疗可干预FSGS 病程，达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的。血脂恢复正常也降低冠心病、脑血管疾病的危险性。F 抗凝、抗血栓：改变肾小球局部高凝状态，可能影响凝血机制介导的肾小球硬化，从而减缓本病进展。同时对肾病综合征患者的血栓栓塞性并发症有防治作用。,成人原发性局灶节段性肾小球硬化,G 血浆置换和免疫吸附： 有报道在应用免疫抑制剂的同时，采用血浆置换能有效缓解那些治疗反应差、快速进展至终末期肾功能衰竭、肾移植后复发的青年FSGS 患者（可能与循环因子相关）的临床症状。停止血浆置换再次复发者，重复血浆置换治疗仍能使病情改善。 此外，难治性FSGS 患者亦可采用葡萄球菌蛋白A 免疫吸附柱进行免疫吸附治疗。FSGS 患者在接受肾移植后短期内即可复发，有人提出