替米沙坦

替米沙坦 24小时有效控制血压 代谢综合征患者更多获益,目 录,降压产品医学基础知识替米沙坦全面阻断心血管事件链处方产品和换药,中国高血压防治指南(2010年修订版),2011年5月15日在北京发布全文将刊登于2011年7月中华心血管病杂志,高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”，常伴有其它危险因素、靶器官损害或临床疾患，需要进行综合干预。,高血压是心脑血管疾病首位危险因素,JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9,20,20,6,7,3,39,9,3,4,4,5,54,4,1,1,35,13,4,4,2,4,0,10,20,30,40,50,60,70,(%),CHD,缺血性卒中,出血性卒中,CVD,高血压,吸烟,高,TC,低,HDL,糖尿病,肥胖,高血压的定义,现在国际公认的定义为，高血压是指未服用抗高血压药物的情况下，收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg，同时满足以下两条：,以非药物状态下2次或2次以上多次重复血压测定的平均值为依据一旦诊断，必须进一步检查有无引起高血压的基础疾病存在,高血压诊断标准,控 制 血 压 目 标 值,针对不同人群，细化降压目标值,高血压患者的主要治疗目标是降压达标，从而最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险,高血压治疗目标,高血压患者的主要治疗目标是降压达标，从而最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险,心脑血管疾病最重要的、独立的危险因素。引发靶器官损害，最终可能会致死致残。,降压药物应用的基本原则,小剂量,尽量应用长效制剂,联合用药,个体化,增加降压效果又不增加不良反应,根据患者具体情况和耐受性及个人意愿或长期承受能力，选择适合患者的降压药物,小剂量开始，根据需要，逐步增加剂量,使用每日1次给药而有持续24 h降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压,常用抗高血压药物,利尿剂受体阻滞剂钙离子拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂,常用抗高血压药物,利尿剂主要是通过减少钠和体液潴留,降低血容量而使血压下降。【优点】：价格低廉，降压作用平稳，持续时间相对较长.与其他降压药物配合使用能增强降压效果。【缺点】：长期使用可致低血钾症，引起代谢紊乱。保钾利尿剂禁用于肾功能不全、高血钾症者。袢利尿剂：呋塞米（速尿）噻嗪类利尿剂（基础降压药）：双氢克尿噻碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺保钾利尿剂：安体舒通（螺内酯）、氨苯碟啶渗透性利尿剂：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖,常用抗高血压药物,受体的阻断药：一类能选择地与 受体结合，从而拮抗 受体效应的药物。这类药物大多都以“洛尔”结尾，如阿替洛尔、美托洛尔等。“洛尔”是他的标志。【优点】：降压起效迅速、强力。在降低血压的同时可用于各种类型的高血压，尤其适用于心率较快、合并心绞痛者。【缺点】：可致心动过缓，影响血脂代谢。该药还可增加胰岛素抵抗。突然停药可导致撤药综合征。老年高血压患者疗效差。这类药对血脂、血糖等的代谢也有不利影响，且对心跳慢、有痰喘病以及心脏有传导阻滞者不宜用,常用抗高血压药物,钙离子拮抗剂（CCB）： 通过抑制平滑肌钙通道从而降低细胞内钙离子的浓度，使平滑肌收缩，血管扩张从而达到降压作用。这类药物的名称多以“地平”结尾比如：硝苯地平、氨氯地平。【优点】：降压疗效和幅度较强，与其他降压药物联合应用降压效果更明显。具有抗动脉粥样硬化作用。尤其适用于合并糖尿病、冠心病、嗜酒者和老年高血压病人。【缺点】：易引起下肢水肿、心率加快、面部潮红。心力衰竭、心动过速、传导阻滞者不宜使用。,常用抗高血压药物,“肾素-血管紧张素”系统抑制剂 1. 血管紧张素转化酶抑制剂（AECI）： 这类药物都以“普利”结尾。如依那普利、贝那普利等。【优点】：具有良好的降压效果，还可治疗心力衰竭和冠心病，并能改善代谢紊乱，高血压合并糖尿病患者可首选此类药物。【缺点】：刺激性干咳的发生率较高。患有高血钾症、妊娠、肾动脉狭窄和严重肾功能不全者禁用。,常用抗高血压药物,2. 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）： ARB类药物都以“沙坦”结尾。如：氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦等。【优点】：目前最新一类降压药物。多靶向器官保护作用、能纠正高血压 所导致的各种代谢紊乱和副作用低成为市场新贵。效果明确。作用持久平稳。不引起刺激性干咳，病人依从性高。【缺点】：价格较昂贵。与血管紧张素转换酶抑制剂作用相类似。且症状较轻。,2007 ESH/ESC指南高血压药物治疗原则,血压轻度升高低/中度心血管风险常规目标血压,血压明显升高高/极高心血管风险较低目标血压,低剂量单药治疗,换用其他药物，低剂量治疗,2种药物联用，低剂量治疗,2-3种药物联用，足量治疗,若未达到目标血压,若未达到目标血压,若未达到目标血压,ARB是联合治疗中的基础用药,F C+A A+D C+B C+D,C+A A+D C+D C+B F,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,确诊高血压,血压160/100mmHg 低危患者,血压160/100mmHg ； 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,对象,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,注：A：ACEI或ARB；B：受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂； : 受体阻滞剂。 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。第一步均为小剂量开始，药物治疗后血压未达标者，可使原药基础上加量或另加一种降压药，如血压达标，则维持用药；第二步也是如此。,联合治疗,单药治疗,2017/11/6,18,作用的重要意义,降压治疗的目的不是为了降低血压本身，更重要的是为了逆转靶器官损害、预防心血管疾病进展及心血管事件的发生。具有高度选择性、高效长效、多器官靶向保护作用,能纠正高血压所导致的各种代谢紊乱和低副作用的药物已成为市场新贵。抗血压药物研究发展也以其为前提和目标。ARB降压药标本兼治，降压的同时1）、有效保护血管；2）、对心、脑、肾靶器官具有很好的保护作用；3）、能提高胰岛素敏感性，纠正血糖血脂等代谢紊乱。4）、不良反应与副作用几乎为零。,ARB作用的重要意义,目 录,降压产品医学基础知识替米沙坦全面阻断心血管事件链处方产品和换药,替米沙坦全面阻断心血管事件链,改善胰岛素抵抗,减少心血管事件,24小时强效持久平稳,优异的肾保护,小剂量方便连用,强效替米沙坦40-80mg降压效果优于与氯沙坦50-100mg,Lee et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:4045Zhu et al. Int J Clin Pract Suppl 2004;58:4649,180TW,330DL,*P 0,05 gegenber Losartan (two m,SBP),强效对于ESRD及血透患者替米沙坦80mg降压效果显著优于氯沙坦100mg,Cice et al. Presented atXLI ERA. 2004,*与氯沙坦相比，p0.05 具有慢性肾功能衰竭和高血压的148例血液透析患者,*,*,50,100,150,200,250,300,350,400,替米沙坦,L,持久替米沙坦是体内分布容积最大的ARB,450,500,平均稳态表观分布容积最大，表明替米沙坦可以广泛分布于脏器，所以代谢时间长，达到24H,目前临床上半衰期最长的ARB,Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,平稳ARB谷峰比的比较,谷,谷峰比：是指降压药物一次剂量作用之末一次用药之前的血压降低值（谷值）与药物作用高峰时间测得的血压降低值（峰值)的比值。 比值越接近1，说明降谷压作用与峰作用十分接近，表示整个用药期间均有抗高血压作用，减少了血压波动。,平滑指数,治疗后血压较治疗前的平均每小时血压变化值除以标准差，主要反映24小时血压下降是否平稳一致，该值越高，提示24小时血压下降越平稳,*Parati G, Kempthorne-Rawson J, Zaniboni D, et al. Distribution of blood pressure reduction by treatment over the 24 h: comparative assessment of the effect of different drugs by the smoothness index. J Hypertens 2001;19(Suppl 2):S174,平稳替米沙坦平滑指数更高、降压更平稳,替米沙坦 40 - 80 - 120 mg (n=62),氨氯地平 5 - 5 - 10 mg (n=65) *p0.05,*,服药12周后ABPM监测观察不同时刻DBP的改变,DBP改变 (mm Hg),24-h平均血压,清晨前4h,夜,昼,*,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,平稳对晨间血压的控制：与氨氯地平的比较,Lacourcire et al。 : Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302,SMOOTH研究更好的药物顺应性和患者依从性,Blood pressure monitoring , 2004 Aug ; 9 (4): 203-10,当患者隔日给药持续2周后，替米沙坦仍然有显著的降压效果，降压强度较缬沙坦明显。说明替米沙坦有较强药物顺应性，将会有更好的患者依从性。,改善胰岛素抵抗,减少心血管事件,24小时强效平稳,优异的肾保护,小剂量方便连用,替米沙坦全面阻断心血管事件链,核受体 PPAR 激活,肾脏 蛋白尿(治疗和改善肾病合并高血压),胰腺-细胞保护(延缓糖尿病的进展),血管 动脉硬化 血压 (保护靶器官),脂肪细胞 炎性因子 抗炎因子 (缓解炎症),PPAR激活可有效改善胰岛素抵抗,降低血浆FFA游离脂肪酸 (保护靶器官),过氧化体增殖剂活化受体 -PPAR,替米沙坦是唯一在治疗剂量下可选择性激活PPAR的ARB,Benson et al. Hypertension 2004;43:9931002Unger.T , et al. Am J Cardiol 2007; 100 suppl:25J-31J. Kurtz T. The Am J of Med 2006; 119(5A):245-305.Benndorf R, et al. Met Clin Expl 2006; 55: 1159-164.,替米沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,依普罗沙坦,EXP 3174(氯沙坦),激活倍数,PPAR (过氧化体增殖剂活化受体)激活可增加机体对胰岛素的敏感性， 减少甘油三酯的生成，对于治疗代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化和其它对PPAR激动剂治疗有反应的临床疾病具有特别意义,替米沙坦通过多种途径改善肥胖,肥胖是导致胰岛素抵抗的重要原因替米沙坦通过激活PPAR-抑制脂肪形成、减少内脏脂肪，预防高脂饮食诱发的肥胖,Hypertension.2010;55:869-879,增加热量消耗,有效防止体重增加,替米沙坦可有效改善肥胖,脂肪厚度(mm),腹内,腹臂,基线 (n=39),替米沙坦干预后(n=39),Shimabukuro M,Tanaka H,Shimabukuro T.Effects of telmisartan on fat distribution in individuals with the metabolic syndrome.J Hypertens.2007;25(4):841-848,与基线相比，*P 0.01，*P 0.05,改善胰岛素抵抗,减少心血管事件,24小时强效平稳,优异的肾保护,替米沙坦全面阻断心血管事件链,*联合目前的最佳标准治疗 批准用于治疗高血压的最大剂量,Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients.,ONTARGET,TRANSCEND,随机分组 (n= 5,926),n = 8,542替米沙坦80mg/d +安慰剂,n = 8,576雷米普利10mg/d +安慰剂,n = 2,972安慰剂*,n = 2,954替米沙坦 80mg/d*,随机分组 (n=25,620),6 周时随访,每6个月随访，共 5.5 年,6 周时随访,每6个月随访，共 5.5 年,5.5 年,筛选,n,n = 8,502替米沙坦80mg/d +雷米普利10mg/d,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: 1174- 83,不耐受ACE-I的患者,ONTARGET研究设计,评价替米沙坦对心血管高危患者事件的影响, 评价联合治疗或双重RAS阻断有无额外效用； 对于不能耐受ACEI的患者，评价ARB替米沙坦心血管保护作用。,8542,8177,7778,7420,7051,8576,8214,7832,7473,7095,替米沙坦,雷米普利,1687,1703,二者联合,8502,8133,7738,7375,7022,1718,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,患者例数,随访时间（年）,累积危害发生比例,0,1,2,3,4,5,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,复合心血管风险 = 心血管死亡率, 非致死性心肌梗死,非致死性卒中充血性心力衰竭入院,ONTARGET：替米沙坦与雷米普利 复合心血管保护同样出色,心血管死亡,心梗,卒中,复合心血管终点,ONTARGET：替米沙坦与雷米普利对于 减少心血管复合风险效果相当,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1547-59,*心血管死亡、非致死性心梗、因充血性心衰住院、非致死性卒中HOPE研究主要重点（因心血管原因+心梗+卒中导致死亡）,ONTARGET研究显示：替米沙坦80mg显著降低心血管高危患者终点事件*发生风险达21%,次要复合心血管终点,因充血性心衰住院,发生率(%),38,替米沙坦：全面心血管保护新适应症,基于ONTARGET研究结果，2009年11月，欧盟药品评审局（EMEA）正式批准替米沙坦用于 降低以下患者的心血管疾病发病率：动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、卒中、外周动脉疾病史）2型糖尿病伴靶器官损害,2010中国高血压指南：ARB获得更多新适应证,1. 中国高血压防治指南2005. 高血压杂志.2005, 134(增刊):2-412. 中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志.2011, 39(7):579-616,替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症,40,替米沙坦成为中国首个获得降低新血管风险适应症的ARB类药物,1. 氯沙坦钾片说明书 2.厄贝沙坦说明书 3. 奥美沙坦说明书 4. 缬沙坦说明书 5.坎地沙坦说明书 6.替米沙坦说明书,改善胰岛素抵抗,减少心血管事件,24小时强效平稳,优异的肾保护,小剂量方便连用,替米沙坦全面阻断心血管事件链,Ninomiya T, et al. JASN 2009;20: 1813,ADVANCE: 10640 名2DM患者,平均随访4.3年,UACR, eGFR与心血管风险密切相关,心血管事件,心血管死亡,相对风险(HR),相对风险(HR),0,1,2,3,4,0,1,2,3,4,5,6,正常蛋白尿,微量蛋白尿,大量蛋白尿,eGFR 90,eGFR 60-89,eGFR 60,正常蛋白尿,微量蛋白尿,大量蛋白尿,eGFR 90,eGFR 60-89,eGFR 6,500 例患者, 32 个国家,血压晨峰替米沙坦 vs 雷米普利,老年收缩期高血压替米沙坦 + HCTZ vs 氨氯地平 + HCTZ,糖尿病肥胖替米沙坦 + HCTZ vs 缬沙坦 + HCTZ,血压晨峰替米沙坦 + HCTZ vs 氯沙坦 + HCTZ,糖尿病肾病替米沙坦 vs 缬沙坦,糖尿病肾病替米沙坦 vs 氯沙坦,糖尿病肾病替米沙坦 vs 安慰剂,肾脏内皮功能障碍替米沙坦 vs 雷米普利,糖尿病肾病替米沙坦 vs 依那普利,5项肾脏保护研究,（月）,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,0,0.2,0.4,0.6,0.8,进展为临床肾病的比例,p0.0001RRR: 66%NNT: 3.0,p0.0001RRR: 55%NNT: 3.7,所有675名2DM患者,RRR: 相对风险 NNT:（需要治疗的人数）,INNOVATION研究 替米沙坦有效延缓微量白蛋白尿进展,Makino et al. Diabetes Care 2007; in press,34%,前瞻性、随机、双盲、双模拟、硬性增量、多中心、平行组、1年治疗,4周,2周,50周,E,R,导入期,替米沙坦80 mg,130/80 mmHg,130/80 mmHg,替米沙坦40 mg,替米沙坦80 mg,氯沙坦50 mg,氯沙坦100 mg,（n=407）,（n=420）,替米沙坦80 mg+加用其它药物,氯沙坦100 mg+加用其它药物,氯沙坦100 mg,130/80 mmHg,130/80 mmHg,Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.,AMADEO研究与氯沙坦相比替米沙坦显著降低尿蛋白,替米沙坦29%,氯沙坦20%,P=0.03,减少心血管事件,24小时强效平稳,优异的肾保护,改善胰岛素抵抗,替米沙坦全面阻断心血管事件链,小剂量方便连用,替米沙坦40mg可有效降压,低剂量20mg即能降低血压，通常80mg时可发挥最大降压作用,收缩压,舒张压,安慰剂 替米沙坦 安慰剂 替米沙坦,2,4,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,20 40 80 120 160(mg) 20 40 80 120 160(mg),*P 0.05，与安慰剂相比,自基线的变化(mmHg),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,指南推荐初始采用小剂量治疗且优先应用长效制剂有效控制晨峰血压,中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志.2011, 39(7):579-616,初始治疗时通常应采用较小的有效治疗剂量，并根据需要，逐步调整剂量,联合用药,优先使用长效制剂,小剂量,个体化,尽可能使用1次/d给药而有持续24h降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压和晨峰血压，更有效预防心脑血管并发症发生。推荐小剂量联合使用，更好的控制血压，降低药物的副作用。,指南推荐联合用药参考方案,噻嗪类利尿剂,ARB,钙拮抗剂,ACE 抑制剂,-阻滞剂,-阻滞剂,各大指南推荐：长效降压药小剂量联合.ARB、ACEI、利尿剂、阻滞剂、钙拮抗剂及低剂量复方制剂均可作为降压治疗的起始药和维持药。,大量循证研究证实替米沙坦在心血管事件链中的保护作用从防护到终末状态,心/脑血管 死亡,终末期心脏病/脑损害 & 痴呆,终末期肾病,危险因素糖尿病高血压,内皮功能障碍,微量白蛋白尿,充血性心衰/再发卒中,肾性蛋白尿,大量蛋白尿,Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:12441263,心肌梗死 & 卒中,动脉粥样硬化/左室肥厚,心室肥大/ 充血性心衰,重塑,从,到,替米沙坦循证研究汇总,替米沙坦循证研究汇总,替米沙坦药代动力学特点,替米沙坦优势,24小时持久平稳降压，有效控制晨峰血压谷峰比值接近100%，平滑指数接近1卓越的心脑肾血管保护，有效改善糖脂代谢增加热量消耗，有效防止体重增加不良反应发生率低，服药依从性高仅有2%经肾脏排泄，减少肾脏负担,降压成本效果比(mmHg),苏和（替米沙坦）成本效果比优势明显,替米沙坦和氯沙坦比较,替米沙坦和缬沙坦比较,替米沙坦和坎地沙坦比较,虽然坎地沙坦作用强度大，应用剂量小，但是替米沙坦比坎地沙坦半衰期更长，作用比较持久,替米沙坦和厄贝沙坦的比较,替米沙坦较厄贝沙坦不良反应较少且相似，但降压效果替米沙坦优于厄贝沙坦。,替米沙坦和奥美沙坦的比较,患者服用奥美沙坦酯片后，该药物可3-5天之内可以达到稳态血药浓度，降压效果可维持24小时。而替米沙坦片在首次用药后3个小时内降压效应逐渐增强，一般需要在开始治疗4-8周后达最大降压作用。,替米沙坦与其他降压药比较,具有受体的专一性，抗高血压作用明显，具有良好的利尿作用，能改善心肌狭窄障碍，用药安全，耐受性好，一日一次，服用方便，另外它对高血压患者的血管内皮功能和心脏起到保护作用，同时对高血压的肾病和糖尿病起到保护作用。,替米沙坦与ACEI相比不引起干咳病人依从性好同依那普利比较：降压效果优于依那普利，两者同为利尿剂合用，效果扔为替米沙坦好，且咳嗽发生率少同赖诺普利比较：降压效果更为明显，咳嗽发生率替米沙坦（16%）组明显低于赖诺普利组（60%）,目 录,降压产品医学基础知识替米沙坦全面阻断心血管事件链降压产品市场情况,主要竞品推广信息缬沙坦,产品定位全面干预高血压患者多重风险因素宣传口号强效降压 保护心脑肾,主要竞品推广信息氯沙坦,产品定位持续平稳降压宣传口号高质量降压信智之选,主要竞品推广信息厄贝沙坦,产品定位适合中国2型糖尿病患者的ARB宣传口号强效降压 十拿九稳,苏和（替米沙坦胶囊）Q&A,剂型优势,胶囊剂是以改善药剂的服药条件发展起来的,胶囊保护了药物药性不被破坏，也保护了消化器官和呼吸道。吸收更充分些，能提高药物的稳定性：因药物被包于胶囊中，故可隔绝药物与光线、空气和湿气的接触，能提高药物的稳定性.。去掉胶囊壳可能会造成药物流失、药物浪费、药效降低 片剂在制作过程中需加入较多的赋形剂，如淀粉等。片剂基本上在胃里面会被胃酸影响，改变吸收途径.如果是片剂在口腔、胃内就开始崩解吸收了，某