代谢及代谢调控总论

第十三章代谢和代谢调控总论,新陈代谢的概念 新陈代谢是指机体与外界环境不断进行物质交换的过程，包括消化、吸收、中间代谢和排泄四个阶段。外界营养物质和体内原有的物质在这样的一个过程中进行多样的化学变化，有形的物质的变化过程称为物质代谢，伴随着物质变化而产生的能量变化称为能量代谢。,中间代谢：（吸收的物质和体内原有的）物质在体内化学变化的过程。物质代谢：物质在体内的化学转变过程。能量代谢：伴随物质代谢的能量转移过程。同化作用：外界营养物转变为自身物质的过程。异化作用：自身物质转化为废物排出体外。合成代谢：简单小分子合成为复杂大分子。分解代谢：复杂大分子分解为CO2, H2O和NH3等。,一、物质代谢的特点,整体性,各种物质代谢之间互有联系，相互依存。,代谢受到严格的调节,机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度,内外环境不断变化,影响机体代谢,适应环境的变化,结构不同,酶系的种类、含量不同,不同的组织、器官,代谢途径不同、功能各异,各组织、器官物质代谢各具特色,各种代谢物均具有各自共同的代谢池,营养物分解,直接供能,ATP是机体能量利用的共同形式,乙酰CoA,NADPH + H+,脂酸、胆固醇,磷酸戊糖途径,NADPH是合成代谢所需的还原当量,二、物质代谢的相互联系,（一）在能量代谢上的相互联系：三大营养素可在体内氧化供能,三大营养素,共同中间产物,共同最终代谢通路,从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。,任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。,饱食、短期饥饿、长期饥饿状态下主要供能物质不同,肝糖原分解 ，肌糖原分解,肝糖异生，蛋白质分解 ,以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低,饥饿：1 2 天,饥饿：3 4 周,糖代谢与脂代谢的相互联系,1. 摄入的糖量超过能量消耗时,（二）糖、脂和蛋白质之间的相互联系,2. 脂肪的甘油部分能在体内转变为糖,3. 脂肪的分解代谢受糖代谢的影响,饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时,高酮血症,草酰乙酸相对不足,糖不足,脂肪大量动员,酮体生成增加,氧化受阻,糖与氨基酸代谢的相互联系,丙氨酸,丙酮酸,脱氨基,糖异生,葡萄糖,1. 大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可转变为糖。,2. 糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,1. 蛋白质可以转变为脂肪,2. 氨基酸可作为合成磷脂的原料,脂类与氨基酸代谢的相互联系, 但不能说，脂类可转变为氨基酸。,3. 脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸,核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系,1. 氨基酸是体内合成核酸的重要原料,2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供,葡萄糖、糖原,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,- 酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,三、代谢调节,代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。,单细胞生物,高等生物 三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节：是整个代谢调节的基础,整体水平 激 素 水 平,细 胞 水 平,（一）细胞水平的代谢调节整个代谢调节的基础 细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。 细胞内酶呈区域化分布。 代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(key enzyme)的活性决定。 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,细胞内酶的区域化分布：由于每个代谢途径中相互有关联的酶构成一个多酶体系, 在细胞内呈区域化分布。各种物质代谢往往定位在细胞内某一特定区域内进行,代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域 。,主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布 多酶体系 分布 多酶体系 分布 糖酵解 胞液 胆固醇合成 胞液和内质网 磷酸戊糖途径 胞液 磷脂合成 内质网 糖原合成 胞液 尿素合成 线粒体和胞液 脂肪酸合成 胞液 蛋白质合成 核糖体 糖异生 胞液 DNA及RNA合成 细胞核 脂肪酸-氧化 线粒体 多种水解酶 溶酶体 三羧酸循环 线粒体 呼吸链 线粒体 酮体生成 肝细胞线粒体,酶的隔离分布的意义 避免了各种代谢途径互相干扰。, 速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。, 催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。, 这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,关键酶催化的反应具有以下特点：,代谢途径是一系列酶促反应组成的，其速度及方向由其中的关键酶决定 。,快速代谢,迟缓代谢, 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节。,关键酶的变构调节,被调节的酶称为变构酶或别构酶(allosteric enzyme)使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂(allosteric effector), 变构激活剂allosteric effector引起酶活性增加的变构效应剂。 变构抑制剂allosteric effector 引起酶活性降低的变构效应剂。,变构调节的机制,变构酶,催化亚基,调节亚基,变构效应剂：,底物、终产物其他小分子代谢物,变构效应剂 + 酶的调节亚基,变构调节的生理意义, 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。,变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。,变构调节使不同的代谢途径相互协调。,一些代谢途径中的别构酶及其效应剂,酶的化学修饰调节,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。,化学修饰的主要方式,磷酸化 - - - 去磷酸,乙酰化 - - - 脱乙酰,甲基化 - - - 去甲基,腺苷化 - - - 脱腺苷,SH 与 S S 互变,酶的磷酸化与脱磷酸化,酶促化学反应对酶活性的调节,化学修饰的特点,酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。具有放大效应，效率较变构调节高。磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。,同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。两种调节方式相互协同,酶量的调节,酶蛋白合成的诱导与阻遏加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)酶蛋白的合成是以基因水平为基础的调节。酶蛋白合成的诱导或阻遏是在基因表达的转录或翻译水平发挥作用，以转录水平较常见。,常见的诱导或阻遏方式, 底物对酶合成的诱导和阻遏, 产物对酶合成的阻遏, 激素对酶合成的诱导, 药物对酶合成的诱导,2. 酶蛋白降解：通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。,胞浆蛋白的降解方式有多种，其中认识最为深刻的就是泛素化降解途径。泛素是仅由76个氨基酸残基组成的蛋白质，广泛存在于真核生物细胞中。其氨基酸序列高度保守。,泛素化降解系统,Ubiquitin,Human Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVEPNDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLADYNIQKESTLHLVLRLRGGYeast Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVESSDTIDNVKSKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG,Lys-48,Gly-76,蛋白质的泛素化修饰,泛素化（ubiquitination)是指在一系列酶作用下，一个或多个泛素分子与蛋白质共价结合。蛋白质的泛素化过程至少需要三种酶分子的参与。即E1, E2, E3.,Ubiquitination,The glycine residue of the ubiquitin C terminal,E1：泛素激活酶,E2：泛素结合酶,E3：泛素蛋白质连接酶,Formation of isopeptide bond between Glycine and Lysine,Ubiquitin-mediated Proteolysis,多聚泛素分子（多于4个）修饰的蛋白质被蛋白酶体（proteasome)识别和降解。多聚泛素链通常是通过泛素分子的第48位赖氨酸（K-48）与下一个泛素分子羧基末端的甘氨酸形成酰胺键（异肽键，isopeptide bond)相连。,细胞内仅有单一的E1基因。E2基因有多种。E3不仅与E2结合，还要识别特异的底物蛋白质。细胞内有许多不同的E3.,去泛素化作用是泛素化过程的逆转。在真核细胞内已发现多种去泛素化酶,它们能够水解泛素和底物蛋白之间的硫酯键,还能把错误识别的底物从泛素化复合体中释放出来。它们又可以分为两类:泛素羧端水解酶( ubiquitin C - terminal hydrolases (UCHs) )：分子量为2030 KD,水解去除和泛素C末端连接的小肽,也参与泛素多聚体产生泛素单体的过程,促进泛素再循环,对泛素系统的正常运行是很有必要的。泛素特异性加工酶( ubiquitin - spicific prote2ases - UBPs/USPs)：分子量大约为100 KD,参与去除和解聚底物蛋白质上的多聚泛素键,从而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集。,泛素化与许多人类疾病有关：一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者是目标底物蛋白识别基序的改变,而导致某种蛋白的稳定。另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结果。泛素蛋白酶体通路在肿瘤的发病机制中起重要作用。肿瘤可以起因于癌基因蛋白生长促进因子的稳定或由于肿瘤抑癌基因的不稳定。某些常规通过蛋白酶体降解的癌基因蛋白,如果不能及时地从细胞中清除,就会诱导细胞恶变。泛素系统也与神经细胞变性有关。如引起帕金森病的一个重要因子是Parkin,后者是泛素和蛋白的E3连接酶,能与E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用,而Parkin自身也是经泛素化调节降解,一旦Parkin变性,影响某些蛋白降解,就会引起多巴胺类神经元的毒性损伤而引起常染色体隐性少年型帕金森病( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。,细胞水平的调节 变构调节酶的结构调节（快调） 酶促化学修饰调节细胞水平 的调节 诱导 酶蛋白的合成 酶的数量调节 阻抑 （慢调） 酶蛋白的降解,内、外环境改变,（二）激素水平的代谢调节,按激素受体在细胞的部位不同，激素可分为： 膜受体激素蛋白质、多肽类及儿茶酚胺类（水溶性较强）；胞内受体激素 类固醇激素、甲状腺激素（脂溶性较强）。,1. 膜受体激素的作用方式,激素作用方式（具体见下一节）,2. 胞内受体激素的作用方式,机体通过神经系统及神经-体液途径对物质代谢进行整体调节 不同组织、器官协同，细胞水平、激素水平直接调控，使各种物质代谢协调，适应环境变化，维持内环境相对恒定,（三）整体水平的代谢调节,1、饥饿 短期饥饿（13天）,糖原消耗,血糖趋于降低,胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代谢变化,蛋白质代谢变化分解加强，氨基酸异生成糖糖代谢变化糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低脂代谢变化脂肪动员加强，酮体生成增多,长期饥饿蛋白质代