非结核分支杆菌病

,非结核分枝杆菌病诊断与治疗,2017.04.12,1.定义,目录 | CONTENTS,7.临床表现,4.发病机制,5.病理变化,2. 分类,8.诊断,6.实验室检查,10.预防,9.治疗,3.流行病学,一 定义,(1)非结核分枝杆菌( nontuberculous mycobacteria， NTM):指除 MTB 复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌总称。NTM 可以侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，并可引起全身播散性疾病。(2)NTM 感染：感染了 NTM，但未发病。(3)NTM 病：感染了 NTM，并引起相关组织、脏器的病变。,二 细菌学分类,1.伯杰细菌分类系统（生长速度） .快速生长型 .缓慢生长型2.Runyon分类（生长温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系） .光产色菌（eg.堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌） .暗产色菌（eg.瘰疬分枝杆菌） .不产色菌（eg.鸟-胞内分枝杆菌复合菌组（MAC）、嗜血分枝杆菌） .快速生长分枝杆菌（eg.脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌）,三 流行病学,1.传播途径：自然环境（主要为水和土壤），潮热地带为主，人和某些动物均可感染。但尚未发现动物人及人人间传播证据。 台湾地区：MAC（30%）、脓肿分枝杆菌（17.5%）、偶发分枝杆菌（13.0%) 上海：龟分枝杆菌（26.7%）、偶发分枝杆菌（15.4%）、堪萨斯分枝杆菌（14.2%）、MAC（13.1%） 东亚地区：MAC（67%）、快速生长分枝杆菌（16%）2.我国NTM发病率呈上升 趋势 2010年（22.9%）1990年（4.9%）,四 发病机制,感染途径：呼吸道、消化道、皮肤等，为条件致病菌。致病过程（与MTB类似）：中性粒灭杀巨噬细胞吞噬、溶酶体酶溶解抗原及菌体成分转运至局部淋巴结激活效应细胞、释放细胞因子 CD+T细胞（释放-干扰素和IL-12等）等介导免疫反应和迟发型变态反应。肿瘤坏死因子-（TNF-）：激活其他细胞因子、上调黏附分子表达、促进巨噬细胞活化、参与肉芽肿形成、导致组织坏死和空洞形成，TNF-拮抗剂英夫利昔和可溶性受体依那西普可能使NTM感染发展为活动性NTM病。NTM肺病常发生于结构性肺部疾病基础上（如COPD、支扩、肺TB、囊性纤维化、尘肺、肺泡蛋白沉着症等）。具有某些表型特征，如绝经期、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂和关节伸展过度等，可对NTM易感。,五 病理变化,总体特征：1.NTM 与 MTB 的菌体成分和抗原有其共同性，但 NTM 的毒力较 MTB 弱。 2.NTM 病的病理所见与结核病很难鉴别，区别在于 NTM 病的干酪样坏死较少，机体组织反应较弱。,五 病理变化,1.病理反应,（1）NTM肺病,a.以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应b.以类上皮细胞、朗汉斯巨细胞肉芽肿形成为主的增殖性反应c.以浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞的萎缩及胶原纤维增生为主的硬化性反应,2.组织学分型,纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型及其他（肺纤维化、肺气肿和肺不张等）,五 病理变化,病理反应,（2）NTM淋巴结病,早期：肉芽肿形成，淋巴结粘连、质韧； 晚期：纤维化、钙化，或迅速干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道。,五 病理变化,病理反应,（3）皮肤NTM 病变,早期：急性炎症反应、渗出 晚期：硬结、脓肿、窦道形成好发部位：真皮和皮下脂肪组织，其次为深层肌肉组织病理改变：肉芽肿性病变，非特异性慢性化脓性炎症,五 病理变化,病理反应,（4）播散性 NTM 病,肉眼观：肝、脾、淋巴结肿大，可见柠檬色肉芽肿镜下：弥漫性肉芽肿，由特征性纹状组织细胞组成，仅少数为典型肉芽肿好发部位：肝脏、淋巴结和胃肠道，其次肺脏、骨髓、心脏和肾脏也可累及,六 实验室检查,（一）分离培养和菌种鉴定（二）抗微生物药物敏感性试验 由于 NTM 对常见的抗结核药物大多耐药，一旦确定为 NTM 病，则不一定需要进行常规的抗结核药物敏感性试验。a.未经治疗的 MAC 病患者，仅推荐进行克拉霉素敏感性试验b.未经治疗的堪萨斯分枝杆菌病患者，仅需进行利福平药敏试验。对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株，应进行多种抗结核药物的药敏试验，包括利福布汀、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、喹诺酮类、阿米卡星和磺胺类药物c.海分枝杆菌分离株不需要进行常规药敏试验，除非是治疗失败的患者d.快速生长分枝杆菌（偶发分枝杆菌、 脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌）常规药敏试验应包括阿米卡星、伊米配能（仅限于偶发分枝杆菌）、多西环素、氟喹喏酮类、磺胺类或复方磺胺甲嗯唑、头孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素（仅限于龟分枝杆菌）,七 临床表现,A,C,E,B,D,患病率：女性男性，老年人居多，尤其是绝经期妇女最为常见，大多已有基础肺部疾病,患者的临床表现差别较大，多数人发病缓慢；肺通气功能减退较肺结核更为明显,主要致病菌：MAC、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌,临床症状和体征：与肺结核极为相似，全身中毒症状等较肺结核轻,影像学：胸片：多为炎性病灶及单发或多发薄壁空洞，多累及上叶尖段和前段；胸部CT:通常以多种形态病变混杂存在，如：结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞影、支扩、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等。,NTM 肺病(最常见),七 临床表现,A,B,C,D,E,F,多无全身症状体征，仅有局部表现，无或轻度压痛，迅速软化、破溃形成慢性窦道。,PPD试验多呈弱阳性，NTM抗原皮试为强阳性。,超声或CT：非对称性淋巴结肿大，周围炎症反应较轻，可酌情选择MRI检查评价,主要致病菌种：MAC、嗜血分枝杆菌。,多见于儿童，1-5岁最常见，10岁以上少见，男：女为1：1.3-2.0,最常累及上颈部和下颌下淋巴结，其次为耳部、腹股沟和腋下淋巴结，单侧多见。,NTM 淋巴结病（儿童最常见）,七 临床表现,A,C,B,D,可引起皮肤及皮下软组织病变。,亦可为皮肤感染（Buruli溃疡）、游泳池肉芽肿、类孢子丝菌病、皮肤播散性和多中心结节灶,主要致病菌种：偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌等,局部脓肿常见，多位于针刺伤口、开放性伤口或骨折处，往往迁延不愈。,NTM 皮肤病,七 临床表现,A,C,B,D,免疫功能受损者，多见于HIV感染，亦可见于脏器移植、长期应用皮质激素和白血病等,实验室检查：全血细胞减少，CD4+T细胞降低，血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，肝功能异常，体液或分泌物涂片、培养抗酸染色多为阳性,主要致病菌种：MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等,可有淋巴结病、骨病、肝病、胃肠道疾病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等;其临床表现多种多样，与其他感染不易区别。,播散性NTM病,七 临床表现,A,B,可引起手或腕部滑膜慢性病变、化脓性关节病、牙龈病变、泌尿生殖系、眼、胃肠道疾病等。,主要致病菌种：海分枝杆菌、MAC,其他NTM病,八 诊断,NTM 病的诊断应通过临床表现、影像学表现、细菌学及病理检查结果进行综合判断,八 诊断,1.NTM感染的诊断：皮肤试验阳性，以及缺乏组织、器官侵犯证据。2.疑似NTM病 （具备以下7项之一即可考虑为疑似NTM病） 痰抗酸染色阳性，临床表现与肺结核不相符； 痰液显微镜发现异常分枝杆菌； 痰或其他标本分枝杆菌培养阳性，菌落形态及生长与MTB不相符； 正规抗结核无效而且反复排菌，肺部病灶以支扩、多发性小结节及薄壁空洞为主； 支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌未能转阴； 有免疫功能缺陷，但已除外肺结核者； 医源性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈而不明原因者。,八 诊断,3.NTM病 NTM肺病：呼吸系统和（或）全身症状+胸部影像+排除其他疾病+NTM培养和（或）病理学特征改变； 肺外NTM病：局部和（或）全身症状+排除其他疾病+NTM培养； 播散性NTM病：相关症状+肺或肺外病变+血培养NTM阳性和（或）骨髓、肝脏等穿刺物NTM培养。（无论NTM肺病还是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定）,九 治疗,（一）治疗原则 1.治疗前行药敏试验； 2.根据药敏试验结果和用药史，5-6种药物联合治疗，强化期6-12个月，巩固期12-18个月；NTM 培阳阴转后继续治疗12个月以上； 3.不同 NTM 病用药种类、疗程不同； 4.不建议对疑似 NTM 病患者行经验性治疗； 5. NTM 肺病慎用外科手术治疗。,九 治疗,（二）治疗药物 1.新型大环内酯类：克拉霉素、阿奇霉素；（尤其是 MAC 病） 2.利福霉素类:利福平、利福他汀（肝代谢酶诱导作用较弱）； 3.乙胺丁醇：最常用的基本药物，与其他抗分枝杆菌药物间无交叉耐药性，与链霉素、利福平、氟喹诺酮类药物等联合应用具有协同作用 4.氨基糖苷类：链霉素、阿米卡星（主要针对MAC）、妥布霉素（主要针对龟分枝杆菌）； 5.氟喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星（主要针对MAC、偶发分枝杆菌）； 6.头孢西丁：主要针对快速生长分枝杆菌（对99%脓肿分枝杆菌敏感）； 7.其他：主要为针对快速生长分枝杆菌的药物，如四环素类（多西环素、米诺环素、替加环素）、磺胺类（磺胺甲恶唑、复方磺胺甲恶唑）、碳青霉烯类（伊米培南/西司他丁）、利奈唑胺。,九 治疗,（三）缓慢生长 NTM 病的治疗 1. MAC 病： MAC 居 NTM 病的病原菌之首。大环内酯类药物唯一疗效确切的抗菌药物，因此， MAC 病的基础药物必须包括克拉霉素或阿奇霉素。 对于大环内酯类药物耐药的 MAC 病患者，推荐方案为： 阿米卡星或链霉素、异烟肼、利福布汀，或利福平和乙胺丁醇。 对于局限于单侧肺部病灶，经过内科治疗效果不佳，对大环内酯类药物耐药，以及出现咯血等并发症时，推荐采用外科手术治疗，术后痰分枝杆菌培养结果阴转 1 年后可以停药。,九 治疗,（三）缓慢生长 NTM 病的治疗 2. 堪萨斯分枝杆菌病： 绝大多数堪萨斯分枝杆菌对利福平敏感，对异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中度敏感，大环内酯类药物和莫西沙星等也有良好的抗菌活性。疗程至痰培养结果阴转 12 个月。 对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌病患者，推荐以体外药敏试验为基础，由 34 种药物组成治疗方案，包括克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、乙胺丁醇、磺胺甲噁唑或链霉素等，疗程至痰培养结果阴转 1215 个月。,九 治疗,（三）缓慢生长 NTM 病的治疗 3嗜血分枝杆菌病： 目前尚缺乏针对嗜血分枝杆菌的标准体外药敏试验方法，推荐的治疗方案：采用克拉霉素、利福平或利福布汀及环丙沙星，疗程 12 个月。 对于免疫功能受损的嗜血分枝杆菌淋巴结病患者，推荐采用外科手术治疗。 4溃疡分枝杆菌病：推荐的治疗方案：采用克拉霉素和利福平治疗 8 周，对于疗效不佳者可辅以外科手术清创治疗及皮肤移植。,九 治疗,（三）缓慢生长 NTM 病的治疗 5海分枝杆菌病：采用利福平或利福布汀、乙胺丁醇和克拉霉素，疗程 46 个月。对疗效不佳者可采用外科手术清创治疗。 6蟾分枝杆菌病：采用克拉霉素、利福平和乙胺丁醇治疗，疗程至痰培养结果阴转后12 个月；对于药物疗效不佳且肺功能良好者可考虑外科手术治疗。 7玛尔摩分枝杆菌病：采用克拉霉素、利福平、乙胺丁醇和异烟肼治疗，必要时可加用喹诺酮类药物，疗程至痰培养结果阴转后 12 个月。 8瘰疬分枝杆菌病：采用含克拉霉素、环丙沙星、利福平或利福布汀、乙胺丁醇等方案进行治疗，疗程 1824 个月。对局部病变可采取外科手术清除。,九 治疗,（四）快速生长 NTM 病的治疗 1. 脓肿分枝杆菌病：肺病的推荐治疗方案：采用 1 种大环内酯类药物联合 1 种或多种静脉用药物，疗程 6个月，必要时同时采用外科手术治疗；皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：克拉霉素 阿奇霉素、阿米卡星 、头孢西丁或伊米配能，疗程至少 4 个月，骨病患者的疗程至少 6 个月。 2龟分枝杆菌病：皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案： 至少采用 2 种敏感药物，如妥布霉素、克拉霉素和喹诺酮类药物，疗程至少 4 个月，骨病患者的疗程至少 6个月，必要时外科清创术或异物清除处理； 肺病的推荐治疗方案：克拉霉素加 1 种敏感药物，疗程至痰培养结果阴转后 12 个月。,九 治疗,（四）快速生长 NTM 病的治疗 3偶发分枝杆菌病：皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：根据体外药敏试验结果，至少采用 2 种敏感药物，如喹诺酮类、利福平或利福布汀和克拉霉素或阿米卡星，疗程至少 4 个月，骨病患者的疗程至少 6 个月，必要时外科清创术或异物清除处理； 偶发分枝杆菌肺病的推荐治