进行性肌营养不良症

进行性肌营养不良症 进行性肌营养不良症是一组原发于肌肉组织的遗传变性病 多有家族史 特点是缓慢起病 进行性加重的肌肉萎缩与无力 主要累及肢体近端肌肉 极少数为远端 腱反射消失 肌肉假性肥大 概述 1 肌肉萎缩 无力的分布临床上发现肌肉萎缩无力 应特别注意其分布 通常情况下 肌源性损害 包括进行性肌营养不良症 其萎缩及无力多位于近端 肩胛带 骨盆带肌肉及肢体近端肌肉 而神经源性损伤时常累及远端 当然也有例外 如W H病 K W病 球脊髓性肌萎缩 虽然是神经源性损害 临床上以肌肉近端受累明显 而远端型肌营养不良为肌营养不良症的一个类型 却是以远端肌肉受累为主要临床表现 一 诊断 2 肌肉萎缩 无力常伴发的临床表现假肥大 多位于腓肠肌 三角肌 也有舌肌假肥大 肌强直 给肌肉以种种刺激 引起肌肉收缩 这种收缩持续存在 不能马上松弛 注意神经源性损伤时 有时可见肌束震颤 感觉减退 反射 肌营养不良时通常减弱或消失 神经源性损伤时 疾患不同 表现不尽相同 一 诊断 3 生化学 实验室检查 1 血清学检查a 血清酶活性异常 肌营养不良的早期阶段伴有明显的肌酶从肌细胞漏入循环中 出现正常状态存在于肌肉中的可溶性酶水平升高 包括CK LDH 谷丙转氨酶 谷草转氨酶等 其中以CK的MM型同工酶最敏感 最特异 CK是由肌肉特异性 M 或膜特异性 B 单体形成的二聚体 有三种同工酶 MM型 BB型及MB型 DMD及其他肌病患者肌肉中的MB型同工酶含量增高 血清中MM型 MB型同工酶均增高 肢带型肌营养不良血清酶正常 一 诊断 b 其他血清学异常 肌红蛋白水平升高肌红蛋白水平波动极大 能行走的DMD患者轻微活动后即很快出现显著的血清肌红蛋白升高 之后4小时内血清CK也明显升高 一 诊断 2 脑脊液检查各种肌营养不良均可见CSF中蛋白增高 DMD患者CSF中前白蛋白增高 球蛋白下降 且DMD患者的智商与CSF中 球蛋白水平呈正相关 3 尿液检查DMD尿中肌酸排泄量增多 而肌酸酐排泄量下降 一 诊断 4 电生理检查肌电图检查是必不可少的呈低波幅 短时限 有干扰相的肌源性改变 一 诊断 5 肌肉活检可见肌纤维坏死 肌纤维再生 炎症细胞浸润于血管周围 肌束膜和肌内膜 随病情进展 肌束膜和肌内膜纤维化加剧 一 诊断 HE染色 肌束间结缔组织增生 炎症细胞浸润 可见再生纤维 细胞周径小 核大 中央核 抗肌萎缩蛋白标记减弱或消失 一 诊断 免疫荧光染色 6 基因检测抗肌萎缩蛋白 是DMD基因的蛋白产物 它的发现为人类DMD位点基因产物的确定提供了一把钥匙 已将DMD基因定位于Xp21 根据DMD基因突变类型可将DMD基因突变分为缺失型和非缺失型 各有其检测方法 略 一 诊断 从临床来看 至少有9种类型 Duchenne型假肥大型肌营养不良症 Duchennemusculardystrophy DMD Becker型假肥大型肌营养不良症 Beckermusculardystrophy BMD 面肩肱型肌营养不良症 facioscapulohumeralmusculardystrophy FSHD 也称Landouzy Dejerine型肌营养不良症 肢带型肌营养不良症 limb gridlemusculardystrophy LGMD Emery Dreifuss型肌营养不良症 Emery Dreifussmusculardystrophy EDMD 先天性肌营养不良症 congenitalmusculardystrophy CMD 眼咽型肌营养不良症 oculopharyngealmusculardystrophy 远端型肌营养不良症 distalmusculardystrophy 和强直性肌营养不良症 myotonicmusculardystrophy 二 进行性肌营养不良的分类 也称为假肥大型肌营养不良症1868年首先由Ducheme等人详细描述 它在肌营养不良中患者最多 发病率为10万人中有3 5个患者 北京1961 1973年出生的男孩3379人中有一人患病 主要影响男性的X连锁隐性遗传病 目前已明确DMD基因位点在Xp21染色体上 A Duchenne型肌营养不良症 临床表现概括如下 a 仅男性发病b 发病年龄多在2 5岁c X连锁隐性遗传 突然变异率高d 首发症状是骨盆带 肩胛带对称性受累e 几乎必有假肥大 在小腿肌肉或其他肌肉f 无顿挫型及不全型g 进行性加重 发病后10年内至不能行走h 多有心脏受累i 出现骨骼变形 关节挛缩j 多数在20岁前因营养失调 心脏受累 呼吸道感染死亡 临床表现 多数病人处女步行晚 通常在1岁半左右 之后行走正常 3 4岁起走路时双下肢距幅宽 左右摇摆 腹部前凸 趾尖用力 称Waddlinggait 到4 5岁时逐渐明显 腰腹部前凸 踮脚和鸭步 Gower征 骨盆带肌受累 翼状肩甲 肩胛带肌受累 肢体近端肌肉萎缩90 患者双侧腓肠肌体积增大 假肥大 除此三角肌 冈下肌 咬肌均可见面肌偶有轻度无力 但发音 吞咽和眼球运动不受累足呈内翻尖足腱反射 4 5岁后减弱 但跟腱反射长期保留骨关节 骨盆倾斜和代偿性脊柱前凸 髋部屈曲外展 膝部屈曲 踝关节挛缩变性 脊柱侧弯变形 挛缩病人不能保持坐位20岁左右死亡 也可合并智能障碍 心肌受累检查CK LDH EMG Duchenne型肌营养不良症 心肌受累 90 可见心电图异常 主要是窦性心动过速V1V2导联可见高R波低S波V5V6导联常见深的Q波超声可见多数有心肌受累 心肌受累程度与骨骼肌受累程度平行 但左室机能很少有改变 呼吸机能障碍 因躯干肌的萎缩 肌力低下 加上脊柱 胸廓的变形 呼吸机能受累 横膈膜机能保存 晚期出现换气不足 CO2潴留 消化功能障碍 通常无异常 偶尔末期可见胃扩张知能障碍 多数病人可见轻度知能障碍 知能障碍为非进行性 与躯体障碍程度无关此外尚可见牙齿咬合不良 高硬腭CK显著升高 EMG 每个活动电位波幅减低 电位持续时间缩短 多相性电位出现率增多 最大收缩时低电位干扰波 良性假肥大型肌营养不良症遗传形式及临床症状都与Duchenne型相同 但发病年龄较晚 进展缓慢 B Becker型肌营养不良症 与Duchenne型的不同点1 发病晚 5岁 25岁2 患者的母亲是携带者 孙辈男性发病3 骨盆带肌受累 胸肌逐渐出现萎缩 肌力低下4 发病25年后逐渐不能行走 有报告称15岁前全部能行走 5 几乎无心肌受累6 多数病人无关节挛缩 变形7 往往可保天寿多数病人无假肥大 无智能障碍 CK虽然肌肉受累表现轻 但CK高 不如Duchenne型显著 早期明显 晚期有降低 亦为X连锁隐性遗传 儿童期发病 进展极缓 其特点是肘关节 跟腱和颈项肌肉的挛缩畸形 此外 多数病人有心脏传导阻滞 且多为房室传导阻滞 基因定位于Xq28 心肌酶不高 无小腿假肥大 C Emery Dreiguss肌营养不良症 常染色体显性遗传 主要累及面 肩 臂肌 缓慢进展 病程长 散发病例极少临床表现1 6 20岁发病 青春期发病较多2 肌无力典型局限于面 肩 臂肌 最初可能是上肢上举困难 颜面部表情缺乏呈肌病面容 双眼闭合不良 30年后也可累及骨盆带肌或其它肌群 极个别病人有腓肠肌假肥大 通常无心肌受累3 CK LDH正常或轻度升高 D 面肩肱型肌营养不良 面肩肱型肌营养不良 1 两性均可发病2 多在10 20岁发病 也有在10岁前或中年以后发病3 遗传形式是常染色体隐性遗传 有时是显性 散发病例也多4 部分病人可见小腿肌假肥大5 偶尔存在不全型6 重症程度及进展速度差异很大 至重度机能障碍要在发病后20年左右7 晚期出现肌挛缩 关节变形8 中年以后出现重度机能障碍 比天寿早期死亡 E 肢带肌型肌营养不良 因受累肌群不同而不同 骨盆带肌受累时上楼费劲 由床上站起困难 Gower征阳性 其中髂腰肌 臂大 中 小肌最易受累 之后侵及胫前肌 腓肠肌足呈尖足位 易摔倒先有肩胛带受累者少见 僧帽肌 菱形肌 前锯肌及胸大肌好发颈部肌肉往往也受累 肩变形呈 肩 上肢上举困难病程进展可出现跟腱及小腿挛缩肱三头肌反射正常 但肱二头肌反射 桡骨膜反射减弱或消失CK升高 EMG呈肌源性改变 首发症状 肢带肌型肌营养不良 F 四肢末梢型肌病 distalmyopathy 少见 各家报道很不一致 最早由Gower于1902年报告 10 11岁左右发病 最初双下肢 双手发病 与CMT鉴别较难 1951年Welander报告72个家系 149人 多数40岁以后发病手部小肌肉最先受累 手的精细动作差 进展极慢 可累及小腿及足下肢很少见萎缩 无fasciculation及感觉障碍1986年后 日本报告年轻人进行性小腿肌力减退或萎缩 主要是腓骨肌 腓肠肌和比目鱼 远端型肌营养不良症 G眼肌型肌营养不良 双侧眼睑下垂 外眼肌麻痹 有时颜面肌也受累 数年后颈 躯干 上肢也可见肌萎缩有50 病人有咽下障碍任何年龄均可发病 平均23岁 本症除散发病例外 也可见到有遗传关系的男女发病率一致 H 眼咽型肌营养不良 伴咀嚼 咽下障碍的眼肌型 作为一特殊型被分离出来平均40岁发病 家族发病多为显性遗传 也有散发病例本症临床上 遗传学上与肌强直性肌营养不良有很多类似之处 眼咽型肌营养不良 J 先天性肌营养不良 本症特点是发病极早 2 8个月 病孩最多能挺着脖子或坐之后 运动发育为停滞状态 极个别的能独立行走 全身肌肉松软 四肢活动弱 即使很不 劲的体位 自己也不能矫正全身肌肉均可受累 颜面肌受累是其特征 肌张力低下 近端肌肉更明显重要的特征之一是常合并精神发育迟滞1 2病人有癫痫发作 Werdnig Hoffmann病儿 脊髓肌萎缩症 中间型 Kugelberg Welander病 强直性肌营养不良症 强直性肌营养不良症 dystrophiamyotonia DM 是一种以肌强直和肌营养不良为临床特点的常染色体显性遗传病 由于其发病机制与钠离子通道磷酸化异常有关 因此 也将其列为离子通道病范畴 所谓离子通道病是离子通道功能异常引起的一组疾病 可累及神经 肌肉 心脏和肾脏等多器官和系统 但主要侵犯神经和肌肉系统 概述 一 流行病学 全球发病率为2 45 5 5 10万无地理和种族的明显差异 二 临床表现 多数青春后期隐袭起病 但发病年龄差异较大 男性多见 主要临床表现由骨骼肌相关症状 肌强直 肌萎缩 肌力低下 及其他全身样症状组成 1 肌肉症状 a 主要表现为肌肉萎缩 肌力低下及肌强直 但首发症状是哪一个尚不明确 主观上肌强直症状常被忽视 肌强直指给肌肉以种种刺激 引起肌肉收缩 这种收缩持续存在 不能马上松弛 肌营养不良症状 以肌萎缩来诊者居多 其实这时患者常可发现肌强直 详细询问很多病人在2 3年前已有肌强直 有报告1 3病人以肌强直来诊 主要症状为肌无力和肌萎缩 开始表现手和足的无力 萎缩 特别是足背屈和腕关节无力 进展缓慢 逐渐发展至面肌 咬肌 颞肌和胸锁乳突肌 1 肌肉症状 故患者面容消瘦 颧骨隆起 双睑下垂 闭目不严 唇厚而微张 呈典型斧头状脸 因有咬肌萎缩 颜面下半部狭细 下腭小 面肌无力 面部无表情 呈肌病面容 颈消瘦 细长而稍前屈 称为鹅颈 前臂远端肌肉较背部肌肉 肢带肌受累明显 咽部肌肉无力或肌强直可出现构音障碍或吞咽困难 某些家系以颈前肌萎缩为初期症状 呈垂足表现 酷似神经性进行性肌萎缩 腱反射与其对应可减弱或消失 1 肌肉症状 因病情进展缓慢 四肢近端肌肉在疾病进展至一定程度时出现 腹部肌肉无力较多见 很少有关节挛缩 外眼肌亦可受累 出现眼球运动障碍 1 肌肉症状 b 肌强直症状 多数局限在小手肌 面肌 舌肌 症状比先天性肌强直轻 肌强直和肌萎缩部位不一定一致 如舌肌常见肌强直 但肌萎缩少见 前臂屈肌亦可见肌强直 用力握拳即可见到 也可见叩打肌强直 2 全身症状 除肌肉症状外 合并全身症状亦是本病特征 a 眼 白内障及其他眼症状白内障在20 30岁后发生 随年龄增大而加重 其他眼症状包括眼压低 流泪过多 眼睑结膜炎 网膜萎缩b 内分泌系统 性腺萎缩 男子表现为睾酮水平下降 精子形成减少 血清细胞刺激素水平继发升高 女性 月经不调 排卵不规则 常见不孕大多数男子早秃 2 全身症状 c 中枢神经系统 有认知和行为改变 早发病的患者可有智能障碍 成人常有嗜睡 因而出现表情淡漠并影响日常生活 某些患者晚年变得多疑 好变及健忘 d 呼吸系统肺机能检查多数症例可见呼吸机能低下 慢性换气障碍 易患肺内感染 2 全身症状 e 消化系统排便次数增加 有腹泻倾向 也有以便秘 食道扩张 胃蠕动力低下 胆囊排空能力降低 易形成胆囊结石 f 心血管系统80 患者心脏受累 半数 2 3患者出现心脏传导阻滞和心动过缓 可见房颤或完全性传导阻滞引起猝死 2 全身症状 g 骨骼及平滑肌平滑肌纤维丧失 常发生食管扩张 某些患者可有巨结肠 蝶鞍小 脊柱侧弯 种种骨变形等 h 其他 合并甲状腺肿者并不少见 偶可见甲状腺功能低下者 接受麻醉时应小心 因发生恶性高热的危险大大提高 有的可有听力障碍 本体感觉障碍 三 检查 血清酶活性正常 肌电图 示强直电位 在面肌和手部远端肌肉明显 重复电刺激肌强直轻至中度减少 症状消失 头颅X线和CT可见蝶鞍变小 脑室扩大和大脑皮质萎缩 四 诊断 根据肌强直和肌萎缩特点 且有多系统损害 如白内障 秃发 内分泌改变等可以确诊 而家族史有助鉴别诊断 肌电图可以协助诊断 基因诊断对高危人群如胎儿有重要意义 五 鉴别诊断 a 先天性肌强直 起病早