消化系统疾病的药物治疗学

2017年执业药师继续教育消化系统疾病的药物治疗 教师简介 张庆柱 男 60岁 山东大学药学院药理学教授 博士生导师 e mail zhangqzh 消化系统疾病种类繁多 包括消化不良 营养不良 呕吐 腹泻 便秘 痔疮 胃食管反流病 消化性溃疡 炎症性肠病 肠道寄生虫病 肝脏疾病 胆道疾病 以及胰腺疾病等 病因多样 症状各异 本章介绍两种临床常见重要疾病 消化性溃疡和炎症性肠病的药物治疗 消化性溃疡 消化性溃疡 pepticulcer 或称消化性溃疡病 pepticulcerdisease 是指在各种致病因子的作用下 黏膜发生的炎症与坏死性病变 病变深达黏膜肌层 常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜 其中以胃溃疡 gastriculcer GU 和十二指肠溃疡 duodenalulcer DU 最为常见 本病以20 50岁居多 DU多见于青壮年 GU多见于中老年 一 病因与发病机制消化性溃疡的发生是由于对胃十二指肠黏膜有损害作用的侵袭因素与粘膜自身防御 修复因素间失去平衡的结果 这种失平衡可能是由于侵袭因素增强 亦可能是防御 修复因素减弱 或两者兼而有之 GU主要是防御 修复因素减弱 DU则主要是侵袭因素增强 其中幽门螺杆菌 H pylori 感染 非甾体类抗炎药 non steroidanti inflammatorydrug NSAID 应用和胃酸分泌异常是消化性溃疡病的最常见病因 四 其他危险因素1 吸烟者消化性溃疡的发生率比不吸烟者高 吸烟影响溃疡愈合 促进溃疡复发和增加溃疡并发症发生率 酒 浓茶 咖啡和某些饮料能刺激胃酸分泌 摄入后易产生消化不良症状 但尚无充分证据表明长期饮用会增加溃疡发生的危险性 2 应激和心理因素可通过迷走神经机制影响胃十二指肠分泌 运动和粘膜血流的调控 急性应激可引起应激性溃疡已是共识 3 病毒感染 很少部分溃疡患者的胃窦溃疡或幽门前区溃疡边缘可检出I型单纯疱疹病毒 HSV 1 提示HSV 1局部感染可能与 消化性溃疡 的形成有关 二 临床表现与诊断 一 症状和体征1 疼痛中上腹疼痛 反酸是消化性溃疡病的典型症状 腹痛发生与餐后时间的关系认为是鉴别胃与十二指肠溃疡病的临床依据 GU的疼痛多在餐后1小时内出现 经1 2小时后逐渐缓解 直至下餐进食后再复现上述节律 DU的疼痛多发生在空腹时 常在两餐之间或餐前 进食或服用抗酸剂后可缓解 DU也可发生夜间疼痛 多出现在午夜或凌晨一时左右 溃疡一年四季均可复发 但以秋末至春初较冷的季节更为常见 2 其他症状消化性溃疡除上腹疼痛外 尚可有反酸 嗳气 烧心 上腹饱胀 恶心 呕吐 食欲减退等消化不良症状 但这些症状均缺乏特异性 由于NSAID有较强的镇痛作用 NSAID溃疡临床上无症状者居多 部分以上消化道出血为首发症状 也有表现为恶心 厌食 纳差 腹胀等消化道非特异性症状 3 体征消化性溃疡缺乏特异体征 在溃疡活动期 多数患者有中上腹部局限性轻压痛 压痛部位多与溃疡的位置相符 DU压痛点常偏右 少数患者可因慢性失血或营养不良而有贫血 部分GU患者体质较瘦弱 二 辅助检查1 实验室检查 1 幽门螺杆菌检测 可进行快速尿素酶试验或13C 或14C 尿素呼气试验 以明确是否存在幽门螺杆菌感染 图1 幽门螺杆菌感染 2 胃液分析和血清胃泌素测定 对消化性溃疡诊断和鉴别诊断价值不大 主要用于胃泌素瘤的辅助诊断 2 影像学检查 1 内镜检查 是诊断消化性溃疡病的主要方法 对鉴别良 恶性溃疡亦具有重要价值 内镜检查不仅可对胃十二指肠粘膜直接观察 摄影 还可在直视下取活检 检查过程中应注意溃疡的部位 形态 大小 深度 病期以及溃疡周围黏膜的情况 图2 胃与十二指肠球部溃疡胃镜图片 2 X线钡餐检查 有直接和间接两种征象 龛影是溃疡的直接征象 是诊断本病较可靠的证据 局部痉挛 激惹现象 十二指肠球部畸形和局部压痛等为间接征象 特异性有限 只提示但不能确诊有溃疡 三 并发症1 上消化道出血是最常见并发症 发生率约占本病患者的20 25 DU并发出血的发生率比GU高 十二指肠球部后壁溃疡和球后溃疡更易发生出血 2 穿孔溃疡病灶向深部发展穿透浆膜层则并发穿孔 急性穿孔时 由于十二指肠或胃内容物流入腹腔 导致急性弥漫性腹膜炎 亚急性或慢性穿孔只引起局限性腹膜炎 肠粘连或肠梗阻征象 并于短期内即可见好转 3 幽门梗阻80 以上由DU引起 其余为幽门前区或幽门管溃疡 由于胃潴留 临床上表现为上腹饱胀不适和呕吐 饱胀以餐后为甚 呕吐后可减轻 三 治疗原则治疗目的在于消除病因 解除症状 促进溃疡愈合 防止溃疡复发和避免并发症 一般采取综合性治疗措施 包括内科基本治疗 药物治疗和外科治疗 一 一般治疗1 生活保持乐观情绪 生活要有规律 避免过度劳累和精神紧张 2 饮食强调定时进食 细嚼慢咽 急性活动期可少吃多餐 避免咖啡 浓茶 浓肉汤和辣椒 酸醋等刺激性调味品或辛辣饮料 应戒烟酒 3 镇静对少数伴有焦虑 紧张 失眠等症状的病人 可短期使用一些镇静药 4 避免应用致溃疡药物如NSAID 肾上腺皮质激素 利血平等 对于风湿病或类风湿病必须用上述药物 应尽量采用肠溶剂型或小剂量间断应用 同时应用抗酸剂和粘膜保护剂 二 药物治疗治疗消化性溃疡的药物可分为抑制胃酸分泌的药物和保护胃黏膜药物两大类 主要起缓解症状和促进溃疡愈合的作用 常与根除幽门螺杆菌治疗配合使用 大多数病例经过内科治疗后 症状缓解 溃疡愈合 如能根除HP感染和坚持药物维持治疗 可以防止溃疡复发 三 手术治疗主要适用于 大量或反复出血 内科紧急处理无效 急性穿孔 瘢痕性幽门梗阻 内科治疗无效的顽固性或难治性溃疡 如幽门管溃疡 球后溃疡多属此类 胃溃疡癌变或癌变不能除外者 四 药物治疗方案 一 H pylori引起溃疡的药物治疗1 根除H pylori根除指药物治疗结束后至少4周无H pylori复发 临床上要求达到H pylori根除 消化性溃疡的复发率可大大降低 1 标准三联疗法 标准剂量质子泵抑制剂 PPI 克拉霉素 C 500mg 次 2次 d 阿莫西林 A 1000mg 次 2次 d 或甲硝唑 M 400mg 次 2次 d 推荐疗程为至少7天 10天或14天 放弃7天 H pylori根除率在70 90 2 四联疗法 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组2013年 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 推荐铋剂 PPI 2种抗菌药物组成的四联疗法 推荐疗程为10天或14天 放弃7天 抗菌药物组成的方案有4种 剂量及用法如表1 表1 推荐的四联方案中抗菌药物剂量和用法a a 推荐四联方案 标准剂量PPI 标准剂量铋剂 均为2次 d 餐前0 5h服 2种抗菌药物 餐后即服 标准剂量PPI 埃索美拉唑20mg 雷贝拉唑10mg Maastricht共识推荐20mg 奥美拉唑20mg 兰索拉唑30mg 泮托拉唑40mg 2次 d 标准剂量铋剂 枸橼酸铋钾220mg 2次 d 3 青霉素过敏者推荐的方案为 克拉霉素 左氧氟沙星 L 克拉霉素 呋喃唑酮 四环素 T 甲硝唑或呋喃唑酮 F 克拉霉素 甲硝唑 方案中抗菌药物的剂量和用法同含有阿莫西林的方案 见表1 需注意的是 青霉素过敏者初次治疗失败后 抗菌药物选择余地小 应尽可能提高初次治疗根除率 2 降低胃酸是缓解症状 愈合溃疡的最主要措施 胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系 如果使胃内pH值升高 3 每天维持18 20h 则可使几乎所有DU在4周内愈合 降低胃酸的药物分为抑制胃酸分泌药和碱性抗酸药 常用的抑酸药有H2受体拮抗剂 H2RA 和PPI两大类 1 PPI 为抑制胃酸分泌的首选药物 有埃索美拉唑 雷贝拉唑钠 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 治疗DU疗程为4周 GU为6 8周 通常内镜下溃疡愈合率均在90 以上 对于H pylori阳性的消化性溃疡病 应常规行H pylori根除治疗 在抗H pylori治疗结束后 仍应继续应用PPI至疗程结束 2 H2RA 常用西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁 通常采用标准剂量 每日2次 疗程同PPI 内镜下溃疡愈合率仅65 85 低于PPI 3 抗酸药 有碳酸氢钠 氢氧化镁 氢氧化铝 铝碳酸镁等 其治疗作用在于 结合和中和H 从而减少H 向胃粘膜的反弥散 同时也可减少进入十二指肠的胃酸 提高胃液的pH 降低胃蛋白酶的活性 胃液pH1 5 2 5时 胃蛋白酶的活性最强 碱性抗酸药对缓解溃疡疼痛有一定效果 但愈合溃疡疗效低 目前已不用或仅作为活动性溃疡的辅助治疗 3 保护胃粘膜胃粘膜保护作用的减弱是溃疡形成的重要因素 加强胃粘膜保护作用 促进粘膜的修复是治疗消化性溃疡的重要环节之一 胃粘膜保护剂主要有硫糖铝 枸橼酸铋钾即胶体次枸橼酸铋 CBS 米索前列醇 目前除枸橼酸铋钾用于根除H pylori联合治疗外 胃黏膜保护剂已很少用于消化性溃疡治疗 注 qn为每晚1次 bid为每日2次 qd为每日1次 qid为每日4次 表2 消化性溃疡病药物治疗方案 二 NSAID相关溃疡的治疗和预防1 治疗 停用NSAID 然后按前述降低胃酸治疗方案治疗 如不能停服NSAID 则应选用PPI进行治疗 2 预防 避免不必要的NSAID治疗 如需服用NSAID 尽可能用最低剂量 或应用选择性COX 2抑制剂 如塞来昔布 但需注意其对心血管疾病的风险 既往有消化性溃疡病史 或有严重疾病 高龄等因素对溃疡及其并发症不能承受者 或同时应用抗凝药物 肾上腺皮质激素等药物者 可预防性服用抗溃疡药物 如PPI或米索前列醇 五 用药注意事项与患者教育 一 用药监护1 药物不良反应 1 变态反应 用药前必须详细询问药物过敏史 并作青霉素皮肤试验 青霉素过敏者禁用阿莫西林 可用上述推荐的替换方案 某些服用四环素患者日晒时会有光敏现象 用药期间不要直接暴露于阳光或紫外线下 一旦皮肤有红斑应立即停药 2 胃肠道反应 PPI H2RA 阿莫西林 四环素 呋喃唑酮 甲硝唑 米索前列醇均有胃肠道不良反应 如腹泻 恶心 呕吐 便秘 腹痛及腹胀 长期使用PPI可以增加难辨梭状芽孢杆菌感染的风险 如患者出现水样便未缓解 腹痛和发热 建议立即就医 3 肝肾损害 H2RA 阿莫西林 克拉霉素 四环素 呋喃唑酮均有一定的肝脏毒性 治疗期间应监测患者的肝功能 如出现异常 应及时停药 长期应用H2RA应定期监测肝肾功能及血细胞 肾功能不全者需酌情减量 肝功能不全者一般无需减量 4 内分泌紊乱 西咪替丁有轻度抗雄性激素作用 用药剂量较大 每日1 6g以上 可引起男性乳房发育 女性溢乳 性欲减退 阳痿 精子计数减少 停药后消失 与之相比 雷尼替丁对性腺功能影响小 男性乳房女性化少见 其发病率随年龄增加而升高 告知患者注意观察 如有发生 及时停药 5 中枢神经系统 H2RA可能引起幻觉 定向力障碍 因此对驾车司机 高空作业者 精密仪器操作者慎用 或提示在服用后休息6h再从事工作 6 骨骼系统 长期和较高剂量使用PPI可能导致髋骨 腕骨 脊骨骨折的风险升高 应尽量低剂量 短疗程使用 7 口腔异味 枸橼酸铋钾可能使口内带有氨味 并可使舌苔及大便呈灰黑色 克拉霉素也可引起口腔异味 甲硝唑可使口中有金属味 均属可逆性 停药后自行恢复 及时告知患者 不要担心 8 低镁血症 治疗前及治疗期间定期检查血镁浓度 使用PPI三个月以上会有低镁血症的风险 如患者出现疲劳 手足搐搦 谵妄 惊厥 头晕及室性心律失常 建议增加镁摄入和停用PPI制剂 2 特殊人群用药注意事项 1 孕妇 哺乳期妇女 禁用泮托拉唑 雷贝拉唑钠 米索前列醇 克拉霉素 呋喃唑酮 甲硝唑 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁 并尽可能不用奥美拉唑 孕妇禁用枸橼酸铋钾 哺乳期妇女禁用埃索美拉唑 兰索拉唑 尼扎替丁 2 儿童 8岁以下儿童禁用雷尼替丁 不宜用四环素 12岁以下儿童不建议使用尼扎替丁 3 药物相互作用 1 PPI与氯吡格雷有相互作用 应避免合用那些已知对氯吡格雷有效性具有较强或中等抑制作用的PPI 如奥美拉唑 如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPI 应考虑不会产生强烈相互作用的药物 如泮托拉唑 2 西咪替丁与多种药物存在相互作用 建议H2RA尽量选用雷尼替丁和法莫替丁 二 患者教育1 改变生活方式日常饮食和生活要有规律 避免过度劳累和精神紧张 保持情绪平稳 戒烟 酒 告知患者尽可能停用NSAID 以后避免不必要的NSAID治疗 2 按时服药 1 PPI 应餐前半小时服用 抑酸作用最强 根除幽门螺杆菌需每日服药2次 分别于早餐和晚餐前半小时服用 2 H2RA 推荐一日剂量睡前一次给药 效果最佳 且能提高患者的用药依从性 3 抗酸药 最佳服用时间是胃不适症状出现或将要出现时 如两餐之间和睡前 4 保护胃黏膜药物 枸橼酸铋钾应早晚餐前半小时服用 硫糖铝和米索前列醇如需一日服药4次 分别于三餐前和睡前服用 5 抗菌药物 应于早晚餐后立即服用 3 正确给药 PPI肠溶片应和液体一起整片吞服 不可咀嚼或压碎服用 片型抗酸药如铝碳酸镁片应嚼碎服用 注射液注意配制溶媒和配制溶液稳定时间 配置后尽早使用 4 注意服药间隔 1 牛奶和抗酸药可干扰枸橼酸铋钾的作用 不能同时服用 2 枸橼酸铋钾会影响四环素吸收 含钙 镁 铁等金属离子的药物 可与四环素形成不溶性络合物 抗酸药如碳酸氢钠 抑酸药西咪替丁使胃内pH值增高 可致四环素的溶解速率下降 上述情况均可使四环素吸收减少 作用减低 建议上述药物与四环素间隔1 2小时服用 3 抗酸药可使胃内pH值增高 妨碍PPI的溶解 降低PPI的生物利用度 如需合用 应至少间隔30min 4 米索前列醇单次剂量不超过0 2mg 并与食物一起服用 在米索前列醇治疗期间 应避免同时使用含镁的抗酸剂 因为可能加重米索前列醇引起的腹泻 5 告知患者应按时服用 坚持疗程 密切监测不良反应 如发现异常 及时停药或咨询医师或药师 炎症性肠病 炎症性肠病 inflammatoryboweldisease IBD 是一种慢性非特异性肠道炎性疾病 包括溃疡性结肠炎 ulcerativecolitis UC 和克罗恩病 Crohn sdisease CD 近10多年来就诊人数呈明显增加趋势 已成为消化系统常见病 一 临床表现与诊断 一 溃疡性结肠炎根据我国统计资料 发病高峰年龄为20 49岁 男女性别差异不大 1 临床表现为持续或反复发作的腹泻 黏液脓血便伴腹痛 里急后重和不同程度的全身症状 病程多在4 6周以上 可有皮肤 黏膜 关节 眼和肝胆等的肠外表现 黏液血便是UC的最常见症状 超过6周的腹泻病程可与多数感染性肠炎鉴别 2 结肠镜并活组织检查是UC诊断的主要依据 结肠镜下UC病变多从直肠开始 呈连续性 弥漫性分布 3 临床类型临床分为初发型 慢性复发型 慢性持续型 急性暴发型4型 各型之间可相互转化 图3 溃疡性结肠炎结肠镜图示 图3 溃疡性结肠炎结肠镜图示 图3 溃疡性结肠炎结肠镜图示 图3 溃疡性结肠炎结肠镜图示 图3 溃疡性结肠炎结肠镜图示 图3 溃疡性结肠炎结肠镜图示 图3 溃疡性结肠炎结肠镜图示 二 克罗恩病根据我国统计资料 发病高峰年龄为18 35岁 男性略多于女性 1 临床表现包括消化道表现及全身性表现 消化道表现主要有腹泻和腹痛 可有血便 全身性表现主要有体质量减轻 发热 食欲不振 疲劳 贫血等 青少年患者可见生长发育迟缓 腹泻 腹痛 体重减轻是CD的常见症状 如有这些症状出现 特别是年轻患者 要考虑本病的可能 2 结肠镜检查和活检应列为CD诊断的常规首选检查 镜检应达末段回肠 镜下一般表现为节段性 非对称性的各种黏膜炎性反应 其中具特征性的表现为非连续性病变 纵行溃疡和卵石样外观 图4 克罗恩病结肠镜及病理切片检查 二 治疗目的与原则 一 治疗目的诱导并维持临床缓解及黏膜愈合 防治并发症 改善患者生存质量 二 治疗原则1 治疗方案选择主要根据病情活动性的严重程度和病变累及的范围制定治疗方案 2 治疗过程中应根据对治疗的反应及对药物的耐受情况随时调整治疗方案 3 决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益与风险 在与患者充分交流并取得合作之后实施 三 治疗药物与临床应用炎症性肠病的治疗药物分为全身用药和局部用药 一 全身用药1 氨基水杨酸制剂是治疗轻度UC及轻度活动性CD的主要药物 包括传统的柳氮磺胺吡啶 SASP 和其他各种不同类型5 氨基水杨酸 5 ASA 制剂 见表3 SASP疗效与其他5 ASA制剂相似 但不良反应远较5 ASA制剂多见 表3 常见氨基水杨酸制剂 2 糖皮质激素足量氨基水杨酸类治疗一般为2 4周 症状控制不佳尤其是病变较广泛者 应及时改用糖皮质激素 泼尼松0 75mg kg d 1mg kg d 同类药物的用量按上述泼尼松剂量折算 症状缓解后逐渐减量至停药 注意快速减量会导致早期复发 对于重度UC及中度活动性CD应首选糖皮质激素治疗 甲泼尼龙40mg 60mg d或氢化可的松300mg 400mg d 剂量加大不会增加疗效 但剂量不足会降低疗效 溃疡性结肠炎使用激素治疗的原则如下 1 轻度活动性一般不主张单用或合并应用糖皮质激素 根据直肠症状最好选择口服5 ASA联合局部使用5 ASA或糖皮质激素 2 中度结肠炎若病变长度超过脾区到达盲肠 广泛性结肠炎 最好选择口服5 ASA或糖皮质激素 若经2 4周抗炎治疗无反应 则应口服糖皮质激素治疗 3 重度广泛性结肠炎 若口服糖皮质激素无效 应静脉给予糖皮质激素治疗 若7 10天仍无效 应考虑使用环孢素治疗 4 急性发作期应用激素治疗的价值是肯定的 但在慢性期是否应持续使用尚有分歧 目前并不认为长期激素维持可防止复发 由于它有一定副作用 故多数不主张长期使用 3 硫嘌呤类药物包括硫唑嘌呤 AZA 和6 巯基嘌呤 6 MP 适用于糖皮质激素无效或依赖患者 用药剂量及疗程要足 硫嘌呤类药物对活动性CD的诱导缓解与激素有协同作用 但起效慢 硫唑嘌呤需用药12 16周才达到最大疗效 因此主要是在激素诱导症状缓解逐渐撤药后 继用此类药物维持治疗 临床上 也常将氨基水杨酸制剂与硫嘌呤类药物合用治疗UC 但应注意前者会增加硫嘌呤类药物的骨髓抑制 4 英夫利西 IFX 首个正式用于CD治疗的新型生物制剂 是一种抗肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 人鼠嵌合体IgG 单克隆抗体 通过拮抗CD免疫炎性发病通路中起关键作用的前炎性因子TNF 而起作用 当激素及上述免疫抑制剂治疗无效 或激素依赖或不能耐受上述药物时 可考虑IFX治疗 5 环孢素A CsA 用于重度UC 2mg kg d 4mg kg d 静脉滴注 起效快 短期有效率可达60 80 可有效减少急诊手术率 使用期间需定期监测血药浓度 严密监测不良反应 有效者 待症状缓解改为口服继续使用 一般不超过6个月 逐渐过渡到硫嘌呤类药物维持治疗 有研究显示 与以往服用过硫嘌呤类药物者相比 未使用过硫嘌呤类者对CsA的短期及长期疗效较好 使用CsA4 7d治疗无效者 应及时转手术治