扑炎痛(Benorylate)的合成.doc

实验一 扑炎痛的合成扑炎痛又名贝诺酯、解热安、苯乐来。化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸4-（乙酰胺基）苯酯。 分子式：C17H15NO5 性状：本品为白色结晶性粉末，无味，mp.175-176C，不溶于水，易溶于热醇中。 一、目的要求1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。3. 通过本实验，掌握反应中有害气体的吸收方法。二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下： 三、主要实验仪器与试剂 （一）实验仪器圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 （二）试剂吡啶、阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、扑热息痛、氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性碳。四、原料规格及配比原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比阿司匹林 药用 9g 0.05 1 氯化亚砜 CPbp.78.8 5 ml 0.05 1吡啶 CP 1滴 扑热息痛 药用 8.6 g 0.57 1.13氢氧化钠 CP 3.3 g 0.078 1.55丙酮 AR bp.56.5 6 ml五、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林9 g，氯化亚砜5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70（约1015 min），维持油浴温度在702反应70 min，冷却，加入无水丙酮6 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。（二）扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的150 mL三颈瓶中，加入扑热息痛8.6 g，水50 mL。冰水浴冷至10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.3 g加18 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在812之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH10，控制温度在812之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。（三）精制取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入8倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。注释：1. 本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，有刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。2. 为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋完全，可适当增加氯化亚砜用量至67mL3二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。4 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。思考题：1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。讨论：1、在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境2、在制备对乙酰氨基酚钠时，将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。3、在制备对乙酰氨基酚钠时，将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。4、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样