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异维A酸治疗痤疮综述 发表时间：2010-07-12 发表者：李蕾 (访问人次：739) 系统异维A酸治疗仍然是重度痤疮以及对其他治疗耐受的中度痤疮患者最有效的治疗。本文概述了优秀效果的机制，描述了怎样最优化治疗，回顾了对于监测的推荐指南并概述了不良事件。 系统异维A酸治疗痤疮 口服异维A酸（13-顺式-维甲酸）由美国食品药物管理局（FDA）在1982年批准用于治疗严重痤疮。经过这么多年，异维A酸的有效性仍没有被其他治疗所代替，仍然是临床最有效的抗痤疮治疗方法，长期缓解和/或改善了许多患者的痤疮解放军总医院第一附属医院皮肤科李蕾 作用机制 异维A酸是作用于所有痤疮主要发病因素的唯一治疗方法。它通过影响细胞周期发育、细胞分化、细胞存活和凋亡达到这个显著的效果。它可以显著减少皮脂的产生、减少粉刺、减少表面和腺管的痤疮丙酸杆菌和具有抗炎特性。0.5-1.0mg/kg/d的剂量就可以在6周内显著减少90%的皮脂的排出。与维甲酸（全反式类维生素A）不一样，异维A酸具有较小或不能与细胞类维生素A结合蛋白或类维生素A核受体（RARs和RXRs）结合，但可以通过改变细胞内代谢产物来激活RAR和RXR核受体。 X异维A酸至少有5个生物学重要的代谢产物：13-顺式-4氧-维甲酸（4-氧-异维A酸）、全反式RA（维甲酸）、全反式-4-氧-维甲酸（4-氧-维甲酸）、9-顺式-维甲酸和9-顺式-4-氧-维甲酸。研究发现使用4-氧-异维A酸（30-60mg/d口服）在4周内严重痤疮患者的皮脂分泌率下降是口服超过4周的同样剂量的异维A酸的70%。异维A酸对皮脂的抑制也比9-顺式-维甲酸和全反式维甲酸好。只有维甲酸和4-氧-维甲酸结合对治疗痤疮重要的RAR-。异维A酸在SZ95人类皮质细胞内孵育导致细胞内维甲酸浓度显著高于异维A酸。孵育维甲酸也产生非常高的细胞内维甲酸浓度和可忽略不计的异维A酸浓度。这些数据说明维甲酸可能是异维A酸在细胞内的活性形式，且异维A酸可能是药物前体。这些代谢产物不同的血浆浓度可以解释个体对治疗反应强度的不同和出现严重或一般的副作用的不同。最近的研究证明异维A酸可以诱导皮质细胞的凋亡且这些作用是依赖于RAR受体的激活，说明口服异维A酸对皮脂腺产生作用导致皮脂产生减少。 异维A酸通过减少角化过度来显著减少黑头粉刺。确切的机制仍不清楚，没有证据说明异维A酸影响角蛋白细胞的代谢活性。 异维A酸没有直接的抗微生物活性，但通过显著减少SER和皮脂腺导管的大小从而改变导管中微环境使得它不适合痤疮丙酸杆菌的定植。结果是痤疮丙酸杆菌成Log3的减少，比口服和局部外用抗生素的抑制作用还强。这也说明与全反式维甲酸一样，异维A酸可以增加宿主的防御机制并改变单核细胞趋化性，这可以部分解释这个药物的抗炎症作用。痤疮丙酸杆菌的显著减少也促进了痤疮炎症的减少。 口服异维A酸的临床优点 多数接受口服异维A酸治疗的患者在治疗结束后4-6个月将没有痤疮。最近的临床实验说明长期治愈率可能低于最初设想。1个解释是异维A酸显著用于治疗不太严重的痤疮。这些病例反应非常好并希望保持不复发，而最初是治疗严重痤疮患者，他们对一些很少的复发不太在意。因此，早期报道的“治愈”可能是由于患者最后出现相对于最初严重痤疮可以接受的痤疮。这些现象说明年轻患者比年长患者更容易复发。异维A酸最初是批准用于治疗严重痤疮和作为对包括抗生素等其他治疗无效的难治痤疮的二线用药。多年的临床经验是异维A酸是治疗严重痤疮的一线用药，这些较差的预后特征与一些痤疮相关条件一样。 欧洲指南最近引进的处方异维A酸。指南的目的是（1）确保普通的处方是协调的且费用在欧盟是适当的和（2）最小化包括妊娠等不良反应。表1总结了这个指南的推荐并与以前的处方习惯作了对比。 每个国家的权利机构批准了妊娠预防方案（PPP）。这个方案包括教育告知、治疗处理和控制药物的分配 教育患者和处方医师，使他们必需十分清楚致畸作用。患者还需要签署知情同意书认可这个问题，并在临床用药前和治疗期间接受医师详细的询问。l 治疗处理包括治疗前、治疗5周时的有医学监督的妊娠试验，并提供有效的避孕。 分布控制说明一次只能给女性患者30天的口服异维A酸并且处方只能有7天有效期。 此外，在治疗期间还推荐每个月作一次妊娠试验。 推荐还说明异维A酸现在不作为一线治疗药物且不使用于年龄小于12岁的儿童。随着临床经验的增加，药物的使用在世界范围内扩展到对常规治疗不太满意的不太严重痤疮患者，包括长期抗生素和/或适当的局部抗生素或维甲酸类治疗。 传统治疗失败的原因很多，包括痤疮丙酸杆菌对抗生素的耐药性。表2总结了可能出现的前兆因素并考虑推荐处方口服异维A酸。 推荐开始时异维A酸剂量为0.5mg/kg/d，如果耐受性好的话逐渐增加剂量。如果患者对推荐剂量不能耐受，可以使用间歇疗法。使用期间必须严格避孕。 尽管欧洲指南建议异维A酸不能使用于年龄12岁的儿童，仍有许多成功治疗儿童的报道，有些人甚至小于10岁，出现棘手的疤痕性痤疮。如果有充分的临床指征，口服异维A酸应该考虑儿童痤疮患者。 皮肤科医师治疗最多的痤疮患者年龄在25岁。尽管他们这时没有15-25岁时严重，但持久的痤疮导致他们疤痕的风险增加和不成比例的心理困惑。异维A酸在治疗这个年龄组中有重要作用。年龄在30岁以上的成人痤疮常常持续10年以上。小剂量、间断异维A酸治疗可能适合这个患者亚组，但治疗后常常容易复发。 异维A酸可以用于有明显系统疾病的患者。有系统疾病的患者成功用异维A酸治疗。这些患者被分为3个亚组并推荐了3个适当的方案（表3）以最小化伴随疾病的不良反应。所有患者以月为周期由皮肤科医师和相关内科医师仔细检查以确保系统疾病没有显著的临床和实验室改变。 1.组1患者代表了可以安全给予足量的异维A酸。 2.组2患者代表了有限制信息，但平衡后药物可能不引起伴随疾病的任何改变。这些患者通常从0.25-0.5mg/kg/d的小剂量开始给药，如果所有都好，剂量可以以2个月为间期增加到0.5mg/kg/d，且如果需要，治疗可以维持24周。 3. 组3包括了罕见疾病患者，或没有太多信息存在。 在这些不常见情况下，推荐的治疗是开始时异维A酸20mg /周。然后剂量每周增加20mg，在第7周末时患者剂量达到20mg/d。如果需要继续增加剂量，可以重复这个周期。在这个疾病组中，皮肤科医师与内科医师适当的联系是重要的，这样可以仔细的临床和有关实验室检查。 异维A酸可以治疗不同的痤疮。这些疾病是罕见的，异维A酸可以有效治疗这些病例。这些疾病包括爆发性痤疮、爆发性酒渣鼻、革兰氏阴性毛囊炎、头皮蜂窝织炎、化脓性汗腺炎和聚合性痤疮。 推荐剂量和治疗持续时间。欧洲指南推荐从0.5mg/kg/d开始，根据耐受性和反应逐渐增加到1.0mg/kg/d。半衰期是22小时，生物利用度是25%。异维A酸的吸收显著受脂肪的影响，并且药物代谢动力学研究显示异维A酸在与肉类一起同服或在食肉后服用的吸收率是禁食时的2倍。因此在每天的同一时刻与食物同时服用异维A酸胶囊。然后根据临床反应和是否出现副作用再调整剂量。 根据治疗期间的给药剂量决定持续不同的治疗时间。范围常常是16-30周，平均在16-20周之间，因为接受0.5mg/kg/d的患者需要长期治疗以达到适当的结果。最大益处和减少复发率的的累积剂量的研究证明剂量和治疗持续时间都对这有肯定作用，但目前还没有药物代谢动力学理由支持这个药物累积或剂量作用累积的观点。总量至少是120mg/kg时复发率最小，但总量超过150mg/kg时益处不增加。一般来说，这个总量以0.5-1.0mg/kg/d，经过4-6个月可以达到。治疗时间需要调整以达到至少有90%的痤疮皮损清除。 年龄、性别、痤疮持续时间等皮肤因素可能对反应率和复发率有影响。接受0.5-1.0mg/kg/d剂量的患者85%在16周时清除痤疮，13%需要5到6个月，3%需要更长的时间。不到1%的患者需要12个月的连续治疗。小剂量的异维A酸成功治疗成年人持续的和迟发的痤疮。典型给药方法是1周中有4天给予0.5mg/kg/d，连续6个月。91%的患者用这个方法清除痤疮，但复发率也频繁。此外，有患者接受极小量的异维A酸并希望长期用小剂量维持。目前还不清楚这个方法是否会导致长期的副作用，必需要对患者澄清目前还没有这个方面的数据，并且对女性的生育能力也不清楚。 为什么异维A酸起效慢？ 分析显示异维A酸起效慢是因为70%的主要病例中存在微粉刺，高雄激素可能也起部分作用 副作用 异维A酸有许多副作用，但多数是可以预料的且很少会干扰患者的治疗。常见的皮肤粘膜副作用是剂量依赖的并可以通过改变剂量和/或其他对症治疗而耐受。 致畸是最重要的副作用。患者需要知情同意并作妊娠试验。 情绪改变包括抑郁症在青少年中有报道。 皮肤粘膜副作用是剂量依赖的，通过规律使用增湿剂常常可以控制。偶尔会出现维生素A类药物皮炎，常常继发于金黄色葡萄球菌感染。这些患者需要强效的类固醇乳膏联合抗菌剂治疗。表4总结了可能由异维A酸引起的常见皮肤粘膜问题。 明显的系统副作用是罕见的（表5），良性颅内压增高的早期特征头痛是罕见的，关节痛常见于规律重体力活动的患者。四环素类一般不与异维A酸同用，因为这些药物都可以引起良性颅内压增高。系统副作用通过减少剂量和伴随使用非甾体抗炎药物或阿司匹林可以很好的控制。 早期急性痤疮加重是异维A酸治疗中公认的问题。医师需要告知患者。如果问题严重，可以给予口服泼尼松龙0.5-1.0mg/kg/d，连续2-3周，然后在随后的6周内逐渐减量。根据严重程度可以停止或减少异维A酸的剂量 关于治疗时是否需要监测肝功能和脂类仍有许多的争论。文献证明实验室检查不需要重复检测，除非有风险，例如糖尿病和已知有高甘油三酯血症家族史。然而，欧洲指南建议在基线、治疗后1个月和整个治疗过程中每3个月进行检查。Amichai等很好的概述了口服异维A酸的许多副作用。 费用效益比 各个严重程度等级的痤疮，口服异维A酸都比口服抗生素有效。然而，它相对贵和副作用阻止了一些医师的处方。费用效益比显示4-6个月疗程的异维A酸比3年抗生素和局部外用的轮流治疗方案便宜很多。事实上，只有用异维A酸治疗的患者在3-5年内能达到完全清除痤疮。然而，额外的检查、监测和处方控制对这个费用效益比有负面作用。 药物相互作用 大量酒精摄入可以减低异维A酸的疗效。异维A酸是通过细胞色素P450酶代谢，而这个酶可以被酒精诱导被一些药物例如酮康唑抑制。因此，如果联合咪唑类抗真菌剂使用可能出现异维A