药理学调血脂药

第29章调血脂药与抗动脉粥样硬化药 第一节调血脂药 血浆脂质包括 甘油三酯 TG 总胆固醇 TC 极低度脂蛋白 VLDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL 各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度 高脂血症或高脂蛋白血症 HDL 正常都称为血浆脂质代谢紊乱 TC TGVLDLLDL 浓度 正常 高血脂与冠脉粥样硬化 冠脉粥样硬化与高血脂有关 降血脂防止冠脉硬化 血浆胆固醇水平与冠心病死亡率的关系 高脂蛋白血症分型 高脂血症治疗 饮食疗法 早期或轻症患者多采用低胆固醇和低动物脂肪食物 限制热量的摄入 并辅以适当的体力劳动和体育锻炼 药物治疗 无效或较重患者 考虑调血脂药治疗 降低LDL VLDL降低TG TC升高HDL 调血脂药的作用 一 主要降低TC和LDL的药物1 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类2 胆汁酸结合树脂 考来烯胺 考来替泊 二 主要降低TG和VLDL的药物1 贝特类2 烟酸类 调血脂药的分类 常用降血脂药 一 主要降低TC和LDL的药物 1 HMG CoA还原酶抑制药 他汀类 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 已酰辅酶A 已酰已酰辅酶A HMG CoA合成酶 HMG CoA还原酶 羟甲戊酸 胆固醇 他汀类药物 抑制HMG CoA还原酶 降胆固醇 他汀类作用机制 药理作用 降血脂作用明显 TC 20 25 LDL C 26 35 大剂量 TG 10 14 HDL C 5 8 抑制HMG CoA还原酶 肝内胆固醇合成 肝脏LDL受体表达 血浆LDL及IDL的清除 临床应用 高胆固醇血症 尤其是IIa型首选 也可用于糖尿病和肾素的高胆固醇血症等 胃肠道反应 头痛或皮疹 转氨酶升高 用药后1 6个月检测肝功能 骨骼肌溶解症 肌痛 肌球蛋白尿 肾功能衰竭 孕妇及哺乳妇女禁用 不良反应 考来烯胺 cholestyramine 消胆胺 降脂树脂I号 药理作用 强碱性阴离子交换树脂 与胆汁酸形成络合物 排出 肠道 胆汁酸重吸收入肝 肝内源性胆固醇 肠道吸收外源性胆固醇 肝LDL受体 血浆LDL向肝中转移 血浆TC LDL C HDL C 二 胆汁酸结合树脂 药理作用 明显降低血浆LDL C和TC 也降低TG胆汁酸结合树脂 胆汁酸 络合物 阻断胆汁酸肝肠循环 胆汁酸重吸收 1 肝胆汁酸 激活7 羟化酶 肝胆固醇向胆汁酸转化 2 肠道胆汁酸 胆固醇吸收 胆固醇水平下降后肝脏的代偿性改变 胆固醇 肝细胞LDL受体 血浆LDL向肝内转移 血LDL C和TC HMG CoA还原酶活性增加 使肝脏合成胆固醇增多 故本类药物与HMG CoA还原酶抑制剂合用 降脂作用增强 IIa型 IIb型 杂合子家族高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症无效 用药后4 7天起效 TC LDL C 2周接近最大效应 与HMG CoA还原酶抑制剂合用 有协同作用 临床应用 腹胀 便秘 恶心 食欲减退 干扰脂溶性维生素的吸收 高剂量时可发生脂肪痢 药物相互作用妨碍噻嗪类 巴比妥类 香豆素类及洋地黄类药物在肠内吸收合用时需在本类药用前1小时或用后4小时服用 不良反应 1 贝特类 苯氧芳酸类 非诺贝特 fenofibrate 3次 d 每次100mg 苯扎贝特 bezafibrate 3次 d 每次200mg 吉非罗齐 gemfibrozil 2次 d 每次600mg 环丙贝特 ciprofibrate 1次 d 每次50 100mg 二 主要降低TG和VLDL的药物 作用点 1 增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油 也降低游离脂肪酸和胆固醇 并使高密度脂蛋白胆固醇增高 2 减少组织胆固醇沉积 降低血小板粘附性 增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度 从而有抑制血凝的作用 临床应用降低TG VLDL IDL为主 用于 b 型高脂血症 不良反应胃肠道症状 恶心 食欲不振 腹胀 偶有肌痛 尿素氮增高 转氨酶增高 1 增加脂蛋白脂酶活性 抑制脂肪组织中TG水解 2 降低肝脏对游离脂肪酸的摄取 甘油三酯和VLDL合成 3 促进肠道TG排泄 轻度升高HDL 血浆中VLDL及甘油三酯水平 药理作用 2 烟酸 nicotinicacid 水溶性B族维生素 广谱调血脂1 大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白 2 抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸 从而降低血三酰甘油 胆固醇和低密度脂蛋白 3 增高高密度脂蛋白 4 扩张血管 II III IV V型高脂血症 小剂量开始 饭间服用 预防心肌梗塞不良反应消化道刺激症状 颜面潮红 皮肤瘙痒大剂量有肝毒性 黄疸 转氨酶升高高血糖及高尿酸血症消化道溃疡 糖尿病 痛风 肝功能损害 孕妇 哺乳妇禁用 临床应用 第2节抗动脉粥样硬化药 氧自由基 OFR 直接损伤血管内皮 还可氧化LDL 通过产生ox LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程 促进动脉粥样硬化的病变形成 因此 抗氧化剂具有一定的防治意义 一 抗氧化剂普罗布考 probucol 丙丁酚 药理作用及应用 人工合成的亲脂性抗氧化剂1 抗氧化作用 抑制LDL的氧化修饰2 调脂作用 降低TC LDL C和HDL C 用于各型LDL的高胆固醇血症 普罗布考 probucol 1 阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段 降低血胆固醇和低密度脂蛋白 但也降低高密度脂蛋白 2 抑制LDL的氧化修饰 3 剂量 500mg 每日2次口服 4 不良反应 胃肠道不适 头痛 眩晕 短暂性转氨酶增高等 不良反应 1 胃肠道刺激症状 2 偶见嗜酸性粒细胞增多 血管神经性水肿 3 肝功能异常 高尿酸 高血糖 肌痛4 可发生心电图异常 定期复查心电图心律失常病人不用 N 3类 亚麻油酸 长链PUFA 二十碳五烯酸 EPA 和二十二碳六烯酸 DHA 等 降血脂作用较显著 海藻 海鱼脂肪中 多烯康胶丸等鱼油类制剂 又称不饱和脂肪酸 根据不饱和双键开始出现的位置分为 N 6类 亚油酸和 亚麻油酸 降血脂作用弱 玉米油 葵花子油 红花油 亚麻油等植物油中 二 多烯脂肪酸类 polyunsaturatedfattyacid PUFA 作用点 1 调血脂作用 2 非调血脂作用 抑制血小板功能 减少血栓形成 抑制血管平滑肌增殖 等等 作用点 1 调血脂作用 降低血TG VLDL 胆固醇 LDL 增高HLD2 非调血脂作用 抑制血小板功能 减少血栓形成 抑制血管平滑肌增殖 等等 临床应用 适用于高三酰甘油型高脂蛋白血症 不良反应 长期应用可诱发胆结石和自发性出血等 三 抗血栓药物 阿司匹林特小剂量就能抑制血小板聚集 发挥抗动脉硬化作用 慢性缺血性心脏病患者若无禁忌症应每天服用75 325mg 四 血栓溶解药 促使纤溶酶原 纤溶酶 降解纤维蛋白和纤维蛋白原 限制血栓增大和溶解血栓 来源于溶血性链球菌 有抗原性 促使纤溶酶原转变为纤溶酶 迅速水解血栓中纤维蛋白 血栓溶解 治疗急性血栓栓塞性疾病 i v 治疗A V内新鲜血栓形成和栓塞 冠脉注射可使阻塞的冠脉再通 用于心梗