《药理学总论2》PPT课件.ppt

1 药理学 PHARMACOLOGY 药理学总论 2 ThereisnoSAFEDRUG butsafeDOCTORandPHARMACIST 第一章绪言第一节药理学的任务和研究内容 3 WHATISPHARMACOLOGY DRUG Anysubstanceotherthanfoodthataltersourbodilyofmentalfunctioningisadrug USEDFOR Traetment Prevention DiagnosisandHealthcare 4 PHARMACOLOGY药物效应动力学 药物代谢动力学 药效学 研究药物对机体的作用及其机制 阐明药物防治疾病的规律 药动学 研究机体对药物的处置及其动态变化 即吸收 分布 生物转化和排泄过程 5 药理学的研究内容 药理学的基本特征 基础医学与临床医学的桥梁 药学与医学的桥梁 依赖于医学基础知识 依赖于药学基础知识 依赖于实验研究 药物与毒物的界线 6 药理学的研究内容运用医学基础知识 生理学 生物化学 微生物学 免疫学等 和药学基础知识 药剂学 药物分析学 药物化学等 研究药物对机体 或病原体 的作用机制 适应证 不良反应和禁忌证 研究药物的体内过程和用药方法 7 第二节药理学发展简史 成书于东汉的 神农本草经 成书于明代的 本草纲目 公元2世纪 西方出现关于药物的书籍 19世纪 药物用于动物体内的实验 20世纪 西方进入药物研发 发现药物作用靶点 现代研究技术 生化药理 人类基因组 8 如何学习药理学 重在理解 掌握规律重在预习 理解精髓设计实验 创造性思维复习课程 融会贯通 考核 实验10 提问10 期中20 期末60 理论考核 概念题20 选择题10 简答题40 论述题30 9 第三节新药的药理学研究 自学 10 第三章受体理论与药物效应动力学 药效学 第一节药物的基本作用第二节受体理论第三节药效学概述药物的构效关系和量效关系 11 药物作用 drugaction 药物对机体的初始作用药理效应 pharmacologiceffect 药物作用的结果 是机体反应的表现 机体原有功能改变 第一节药物的基本作用 一 药物作用的性质和方式 12 药物作用的性质 兴奋 Excitation 使机体生理生化功能增强兴奋药 excitants 抑制 Inhibition 使机体生理生化功能减弱抑制药 inhibitors 药物作用的方式 局部作用 Localaction 全身作用 Generalaction 吸收作用 AbsorptiveAction 系统作用 systemicAction 13 选择性 selectivity 药物作用的相对范围 与药物的特异性 化学结构 化学反应专一性有关 原因 分布不同 组织结构不同和生化机能不同 意义 选择性高 药物针对性强 不良反应少 选择性低 药物针对性差 不良反应多 二 药物作用的选择性和两重性 14 符合用药目的或能达到防治疾病效果的作用 对因治疗 Etiologicaltreatment 或称治本对症治疗 Symptomatictreatment 或称治标 治疗效果 疗效 TherapeuticEffect 不符合用药目的 并给病人带来不适或痛苦的有害反应 不良反应 AdverseReaction 15 副作用 sideeffect 副反应sidereaction 在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药物反应 毒性反应 toxicreaction 剂量过大或药物在体内蓄积所发生的危害性药物反应 急性不良反应 acutetoxicity 慢性不良反应 chronictoxicity 不良反应 1 16 变态反应 allergicreaction 也称过敏反应 hypersensitivereaction 机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应 不良反应 2 继发性反应 secondaryreaction 由于药物的治疗作用引起的不良后果 后遗效应 residualeffect 停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 17 药原性疾病 DrugInducedDisease 少数严重的难以恢复的不良反应致癌作用 carcinogenesis 致畸作用 teratogenesis 致突作用 mutagenesis 严重的不良反应 18 受体理论的发展 1878 Langley receptivesubstance 1913 PaulEhrlich receptor 1933 Clark等定量研究药物与受体作用 提出了受体与药物相互作用假说 占领学说 速率学说 二态模型学说等 第二节受体理论 19 受体 receptor 存在于细胞膜上 胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质 能识别 传递信息并引起效应的细胞成分 一 受体的概念 20 配体 ligand 能与受体结合的物质 配体作为第一信使与受体结合 触发级联放大的生理反应或药理反应 内源性配体 神经递质等外源性配体 药物 毒物 配体 21 特异性 Specficity 高亲和力 highAffinity 饱和性 asturability 可逆性 reversibility 亚细胞或分子特征 subcellularOrMolecularCharacterization 二 受体的特征 22 三 受体类型和受体调节 自学 一 占领学说 OccupationTheory 药物只有和受体结合才能发挥作用 药理作用的强度与药物占领受体数目成正比 四 受体学说 23 二 备用受体学说和速率学说 备用受体 sparereceptor 产生最大效应时尚未结合的受体 亲和力 affinity 配体与受体结合的能力 效能 efficacy 产生最大效应的高低 内在活性 intrinsicactivity 配体与受体结合后产生效应的能力 24 第三节药效学概述 一 激动剂 拮抗剂与部分激动剂激动剂 agonist 既有亲和力又有内在活性 拮抗剂 antagonist 亲和力强 但无内在活性 完全激动剂 fullagonist 具有充分的内在活性 1 Emax 部分激动剂 partialagonist 具有亲和力 但内在活性小 0 1 25 二 竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂 1 竞争性拮抗竞争拮抗剂 competitiveantagonist 与激动剂互相竞争与同一受体结合 降低了激动剂的亲和力 但不降低激动剂的内在活性 激动剂量效曲线平行右移 26 Emax a为激动剂量效曲线b为加入竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线c为加入更大剂量的拮抗剂后激动剂的量效曲线 a b c E lgC 竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响 27 2 非竞争性拮抗 非竞争性拮抗剂 noncompetitiveantagonist 可与受体牢固结合 使能与配体结合的受体数量减少 相当于灭活部分受体 其特点为 1 L与R的亲和力下降 2 激动剂的Emax下降 即效能下降 28 a为激动剂量效曲线b为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线c为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线 a b c E lgC 非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响 29 二 药物作用机制 药物作用机制 mechanismofdrugaction 一 非特异性作用机制 与药物理化性质有关 1 渗透压作用2 影响pH4 络合作用3 膜稳定作用5 脂溶作用6 消毒防腐作用 30 二 特异性作用机制 与药物的化学结构有关 1 干扰或参与代谢过程2 影响生物膜的功能3 影响体内活性物质4 影响递质释放或激素分泌5 影响生理物质转运6 影响细胞膜的离子通道7 影响免疫机制8 影响受体功能 31 三 药物的构效关系与量效关系 构效关系 structure activityrelationship 结构类似的化合物能与同一酶或受体结合 产生激动作用 取代基团越大 内在活性越弱 乃至成为部分激动剂或拮抗剂 取代基团的极性发生变化时 影响药物的体内转运 作用范围发生变化 32 一 药物的剂量 效应关系 量 效应关系 dose effectrelationship 药理效应与剂量在一定范围内成比例关系 浓度 效应关系 concentration effectrelationship 量效曲线 dose effectcurve 用效应强弱为纵坐标 药物剂量或浓度为横坐标作图得到曲线 33 剂量DOSE阈剂量thresholddose最小有效量minimaleffectivedose最小中毒量minimaltoxicdose致死量lethaldose极量maximaldose有效量effectivedose常用量 治疗量therapeuticdose 34 最小有效量 minimaleffectivedose 能够引起药物效应的最小剂量 最小中毒量 minimaltoxicdose 产生中毒症状的最小剂量 35 量反应 gradedresponse 药物效应的强度可以用数字或量的分级表示 该类型的药物反应成为量反应 质反应 quantalresponse all nonresponse 药物效应只能用全或无 阳性或阴性 表示 以阳性率或阴性率作为统计量 该类型的药物反应成为质反应 36 量反应的量 效曲线 A B 031030100lgC E 阈剂量 最小中毒量 Emax 量反应的量 效曲线 37 10080604020 质反应的量 效曲线 反应数 剂量 5070100200 个体差异 反应频数及累积 38 半数有效量 medianeffectivedose ED50 有半数个体产生药物反应的剂量 或达到最大效应一半时的药物剂量 半数致死量 medianlethaldose LD50 半数个体出现死亡的剂量 39 治疗指数 therapeuticindex TI TI LD50 ED50安全指数 LD5 ED95安全范围 marginofsafety 最小有效量与最小中毒量之间的距离 40 治疗指数 C B安全范围 C B 100 D 有效量的量效关系中毒量的量效关系 治疗指数 A B安全范围 B A 100 50 50 100 50 A B C LD50 ED50 ED95 41 第二章药物代谢动力学 药动学Pharmacokinetics PK 第一节药物的体内过程跨膜转运生物转化排泄第二节基本概念血药浓度 时间曲线 42 WhydomeneedtoknowPK Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse 1 Drugofchoice 2 Howmuch 3 Howoften 4 Forhowlong 43 Definition 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 DrugAdministration DrugConcentrationinSystemicCirculation DruginTissuesofDistribution DrugMetabolismorExcreted DrugConcentrationatSiteofAction PharmacologicEffect ClinicalResponse Efficacy Absorption Distribution Elimination Toxicity Metabolism 45 给药 药物溶解 药学时相 吸收 分布 靶部位 受体 药物作用 积聚 生物转化 代谢 排泄 药动时相 临床应用 毒副作用 药效时相 46 药动学 药物体内浓度随时间变化的规律 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 excretion 吸收 分布 排泄 转运过程 transportation 代谢 排泄 消除过程 elimination 47 Drugatabsorptionsite Metabolites Excreteddrug Druginbody 用药后药物在体内量的变化曲线 doseof 48 第一节药物的体内过程 药物的转运 药物通过生物膜的过程被动转运 passivetransport 由高浓度一侧向低浓度一侧自由扩散的转运主动转运 activetransport 利用载体 消耗能量的转运方式膜动转运 cytosis 伴随膜的运动而转运 一药物的跨膜转运 DrugTransport 49 一 药物通过细胞膜的方式 50 1 简单扩散 simplediffusion 脂溶性扩散 lipiddiffusion 脂溶性高的药物无需耗能 不需载体 依浓度差扩散脂 水分配系数 lipid waterpartitioncoefficient 药物在脂相和水相中溶解分配率离子障 iontrapping 离子状态的药物不能通过生物膜分子状态的药物可以自由穿透生物膜 药物分子的转运 一 被动转运 51 酸性药 Acidicdrug HA H A 碱性药 Alkalinedrug BH H B 分子型 离子障 iontrapping 分子型极性低 疏水 溶于脂 可通过膜离子型极性高 亲水 不溶于脂 不通过分子型越多 通过膜的药物越多分子型越少 通过膜的药物越少 52 膜的性质膜的面积 药物分子的转运 药物分子量大小脂溶性大小极性大小 影响简单扩散的因素 分子型 离子型比例膜两侧的浓度梯度 53 弱酸性药物的解离规律HAH A 解离常数Ka H A HA pKa pH lg A HA pH pKa lg A HA 10pH pKa A HA 即 离子型 分子型 当pH pKa时 A HA pKa 药物在溶液中50 离子化时的pH值 药物分子的转运 Handerson hasselbalch公式 54 弱碱性药物的解离规律B H BH Ka H B BH pKa pH lg BH B 10pKa pH BH B 药物分子的转运 55 分子型药物浓度 9070503010 3 2 10123 pH渐低pH pKapH渐高 弱酸性 HA 弱碱性 B 体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离度的影响 药物分子的转运 56 A H HA HA H A A HA 10pH pKa pH 7 pH 4 1 1 102 105 色甘酸钠 CromolynSodium pKa 2 酸性 107 2 105 A HA 10pH pKa 104 2 102 总量100001 总量101 57 例1水杨酸 弱酸性 pKa 3 4 胃液pH 1 4 血浆pH 7 4 判断 口服药物后 胃内药物的吸收情况 药物分子的转运 实例分析1 58 某人过量服用苯巴比妥 弱酸性药 pKa 7 4 中毒 有何办法加速脑内药物排至外周 并从尿液排出 实例分析2 59 患者静脉注射吗啡过量 弱碱性药 pKa 8 0 中毒 若反复洗胃 能否达到解救目的 为什么 实例分析3 60 特殊情况季铵盐总是带电荷 强碱性 不能通过生物膜碱性药物pKa 11或酸性药物pKa7 5时在胃肠道大部为分子型 药物分子的转运 61 2 滤过 filtration 水溶性扩散 equeousdiffusion 借助流体静压或渗透压差 通过膜孔被水带到膜的另一侧 3 易化扩散 facilitateddiffusion 载体转运 carriertransport 借助膜上的特异性蛋白质扩散 不能逆电化学差转运 不能逆差扩散 不耗能 药物分子的转运 62 载体类别 通透酶 permease 特异性的载体蛋白比简单扩散速度快每种通透酶只能转运一种 类 分子或离子当药物浓度超过载体数量时 即达饱和相似药物经由同一载体转运时 出现竞争抑制现象 药物分子的转运 63 离子通道蛋白 ionchannelprotein 允许某些离子顺浓度差快速通过的特殊蛋白受膜两侧电位差影响开关的称电压依赖性通道 voltagedependentchannel VDC 受化学物质影响开关的称化学依赖性通道 chenicaldependentchannel CDC 药物分子的转运 64 主动转运 activetransport 可逆向转运 countereurrenttransport 利用特异性载体蛋白转运具有选择性 饱和性 竞争性可以逆电化学差 浓度差转运 耗能 二 主动转运 药物分子的转运 65 膜动转运 cytosis 胞饮作用 pinocytosis 通过生物膜的内陷 将药物吞噬入细胞内胞吐作用 exocytosis 通过膜的包裹作用 将大分子物质转运到细胞外 三 膜动转运 药物分子的转运 66 二 药物的吸收及影响因素 一 药物的吸收药物自给药部位到达血液循环的过程 胃肠道给药 口服 po 呼吸道给药 吸入 局部用药 经皮肤 舌下给药 经黏膜 注射给药 经组织 肌肉注射 皮下注射 67 胃肠道各部位的吸收面大小 m2 口腔0 5直肠0 02胃0 1 0 2小肠100大肠0 04 0 07 Fick扩散律 Fick sLawofDiffusion 68 GItractfactorsaffectingabsorption 胃酸stomachAcid 微生物群microflora 蠕动度motility 消化酶digestiveenzymes 稀释dilution 69 代谢 代谢 粪 作用部位检测部位 肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内作用部位 门静脉 首关效应 首过消除 Firstpasseliminaiton 70 首关效应 firstpasselimination 药物在胃肠道吸收后 经门静脉进入肝脏 在肠壁和肝脏经灭活代谢后 进入体循环的药量有所减少 舌下 直肠给药的吸收不经过门静脉 首关消除弱 药物的吸收 71 口服给药的吸收过程胃对药物的吸收 pH 0 9 1 5吸收面积小 滞留时间短 吸收有限 药物的吸收 小肠对药物的吸收 pH 4 8 8 2吸收面积大 滞留时间长 吸收方式多 吸收药物的类别多 固体制剂 崩解 溶解 吸收 72 注射给药肌肉内注射 皮下注射 经毛细血管吸收影响因素 局部血流量 药物剂型吸入给药气态药物 或经气雾化的药物在肺的吸收较快影响因素 药物颗粒的大小皮肤黏膜用药皮肤吸收作用弱 吸收慢 不吸收 黏膜给药吸收较好直肠给药时为吸收作用 首关消除 药物的吸收 73 三药物分布及影响因素 药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程 影响药物分布的因素 药物分子大小 脂溶性高低 极性大小 药物pKa 局部血流量 毛细血管通透性 局部pH 载体数量 特殊屏障 组织亲和力 血浆蛋白结合率 74 血浆蛋白结合率 药物与血浆蛋白结合的比例 D PDP D P DP KDKD 药物与血浆蛋白结合的解离常数 75 影响药物与血浆蛋白结合的因素有 游离型药物的浓度 血浆蛋白总量 药物与血浆蛋白的亲和力 KD 特异性低竞争性置换内源性化合物的影响 药物的分布 76 血浆蛋白结合 Plasmaproteinbinding 特征 可逆性 Reversibleequilibrium 结合量与D PT和KD有关可饱和性 Saturable DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性 Nonspecificandcompetitive 77 药物与血浆蛋白结合的特点 1 该结合为可逆性的 2 结合型药物暂时失去药理活性 3 游离型药物减少 药物吸收加快结合型药物不易透过毛细血管壁 排泄速度下降 药物作用时间延长 5 结合位点有限 具饱和性 竞争性 器官血流量的大小与药物分布的多少和快慢有关再分布 redistribution 如硫喷妥钠 药物的分布 78 体液pH和药物的溶解度细胞内pH 7 0细胞外pH 7 4故弱碱性药物在细胞内浓度略高 弱酸性药物在细胞外浓度略高改变血液pH可改变药物在细胞内外的分布 药物与组织细胞的结合部分药物与组织细胞有特殊亲和力 导致某些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度 药物的分布 79 血脑屏障 bloodbrainbarrier 分子量大 极性高 与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB新生儿 脑膜炎症时BBB通透性增加 胎盘屏障 placentabarrier 几乎所有药物都可通过胎盘屏障孕妇用药应谨慎 体内屏障 药物的分布 80 大分子 脂溶度低 DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运 如葡萄糖可变性 炎症时 通透性增加 血脑屏障 Blood brainbarrier BBB 81 四 药物的代谢1 代谢的作用改变药物的化学结构 增加其水溶性使药物的效应降低或完全消失使药物的毒性增加使前药 prodrug 产生活性代谢的部位肝 胃肠道 肺 皮肤 肾等 82 代谢的步骤通过氧化 还原 水解等反应使药物失活 极性增加 为I相反应通过结合反应 加入新的基团 生成高度极性物质 为II相反应4 代谢的酶系细胞色素P450单氧化酶系统 CYP450 易受诱导剂和抑制剂干扰诱导剂 如苯巴比妥抑制剂 如西米替汀 83 肝微粒体混合功能氧化酶 mixedfunctionoxidases 主要成分 细胞色素P450单氧化酶 CYP450 存在部位 肝细胞内质网特点 非专一性个体差异大食物和药物对酶活性的影响大 84 酶的诱导作用 inductionofmicrosomalenzymeactivity 引起酶的合成加速或降解减慢使酶的活性增高 使底物的代谢速率加快 导致药理作用和毒性反应减弱 或增强 酶的抑制作用 inhibitionofmicrosomalenzymezctivity 引起酶的合成减慢或使酶的活性降低 使底物的代谢速率减慢 导致药理作用和毒性反应增强 或减弱 85 自身诱导 autoinduction 一些药物重复使用后诱导肝微粒体酶活性增强 同时加快了对该药物的代谢 灭活作用 inactivation 由活性药物转化为无活性的代谢产物活化作用 activation 由无活性或活性较低的药物转化为有活性的或活性强的代谢产物 86 五 排泄药物原形或代谢产物排出体外的过程 一 肾排泄1肾小球滤过2肾小管分泌 载体 竞争 3肾小管重吸收 远曲小管高渗 4分子量的影响5药物pKa及尿液pH的影响 87 主动分泌 Activesecretion 被动重吸收 Passivereabsorption 滤过 Filtration Kidney 血流 88 Kidney 酸性碱性 99 的H20和脂溶性药物 尿1ml min 肾小球滤过率 GFR 125ml min 血浆流量650ml min 滤过主动分泌重吸收 89 酸性尿液碱性尿液尿液pH对药物排泄的影响 清除率 ml min 苯巴比妥 弱酸性药物 pH 7 pH 7 5040302010 2 4 6 8pH 90 二 胆汁排泄药物经胆汁排入肠腔 排出体外 肠肝循环 hepatoenteralcirculation 药物胆汁肠腔门静脉 91 Liver Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄 biliaryexcretion 肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct 92 第二节药物代谢动力学基本概念一次给药的药 时曲线潜伏期 latentperiod 持续期 persistentperiod 残留期 residualperiod 峰浓度Cmax peakconcentration 达峰时间Tmax peaktime 一 血药浓度 时间曲线 drugconcentration timecurve 93 hrs Plasmaconcentration thresholdconcentration 94 多次给药的药 时曲线给药间隔时间 dosingintervaltime 时间t1 2 时间t1 2 Timecourseofdrugconcentration 95 多次给药的药 时曲线蓄积中毒 cumulativeintoxication 时间t1 2 给药间隔时间固定到达稳态血药浓度的时间不变 5个t1 2 血药浓度的高低取决于给药剂量的大小 时间t1 2 96 1086420 020406080100120 T 不同给药途径的药 时曲线 肌肉注射皮下注射口服给药 C 二 给药途径与药 时曲线 97 药物进入体循环的相对量和相对速度 药 时曲线下面积 areaunderconcentration timecurve AUC 反映药物进入血循环的总量多少F 血管外给药AUC 静脉给药AUC 100 或受试试剂AUC 标准试剂AUC 100 生物等效性 Bioequivalence BE 三 生物利用度 fractionofbioavailability F 98 四 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution Vd 理论上 药物在体内分布达到动态平衡时 药物应占有的体液容积 体内药量与血药浓度的比值 Vd 给药量 mg 血药浓度 mg L 正常人体液总量 70 kg 0 6 42 L 正常人血浆总量 42 0 075 3 2 L 正常人细胞外液总量 42 0 275 11 5 L 99 表观分布容积的意义Vd 给药量 mg 血药浓度 mg L 1 Vd 150mg 50mg L 3 接近血浆总量 2 Vd 150mg 15mg L 10 接近细胞外液量 3 Vd 150mg 3 5mg L 50 大于体液总量 4 Vd 150mg 0 5mg L 300 100 五 与速率过程有关的参数药物在体内转运和转化的速率过程依药物的转运方式而异 消除半衰期 eliminationhalf life t1 2 血药浓度下降一半所需要的时间 清除率 clearance CL 单位时间内能够清除多少血液 体积 中的药物 101 1 一级动力学 first orderkinetics 随时间变化的体内剩余药量可表示为dC dt keC1C 药物浓度ke消除速率常数积分得Ct C0e t 任意时刻体内剩余药量 取自然对数lnCt lnC0 t lnC 2 303logC logCt logC0 t 相当于直线方程 2 303 102 t log C0Ct 2 303 当Ct C0时 t即为t1 2 t1 2 log2 2 303 0 693 t1 2 0 693 log2 0 301 判断 一级动力学药物半衰期的特点判断 一级动力学过程体内药物量变化的规律 一级动力学的半衰期 103 按一级消除方式 一次给药后 药物在体内的代谢情况At A0e ktk 0 693 t1 2则At A0e 0 693 n e 0 693 At A0 n当n