托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展.ppt

托伐普坦 Tolvaptan 目录 AVP在心衰中的病理生理 01 02 03 心衰领域中的临床研究 结语 04 心力衰竭时 心排血量减低 相对有效循环血容量不足不但激活了交感神经激素系统 RAAS系统 也导致AVP释放明显增加 引起了反复的容量负荷过重 因此 去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分 体液潴留导致心衰患者反复住院 血管加压素 Argininevasopression AVP 抗利尿激素 antidiureticvasopressin ADH 血管 心肌 血小板 肝细胞和子宫 肾脏集合管 AVP V1a受体 V2受体 血浆渗透压升高压力感受器血管加压素II 血浆渗透压降低压力感受器钠尿肽 个氨基酸的肽类激素在下丘脑合成从垂体后叶被分泌到血液中有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP 垂体前叶 垂体前叶 V1b受体 AVP分泌调节 SIADH 心衰 Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan NakamuraTetal IntJCard 2006 106 2 191 195 n 10 n 10 n 19 n 23 n 20 血管加压素水平 pmol L 1 7 4 9 5 5 年龄匹配对照组 NYHA ClassI NYHA ClassII NYHA ClassIII NYHA ClassIV AVP升高幅度与心衰严重程度相关 P 0 05 P 0 001 40 30 20 10 0 AVP受体分型和分布 左心室重构 AVP V1a V1a V2 血管收缩 后负荷 前负荷 H2O潴留 低钠血症 疾病进展 AVP和心衰的病理生理 托伐普坦 Tolvaptan 是一种口服的选择性V2受体抑制剂 利水不利钠 托伐普坦已被许多研究证实可减少容量负荷 稳定血流动力学 改善低钠血症 且不影响肾功能 其应用已获国内外心衰指南的推荐 托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同 呋塞米髓袢升枝粗段管腔面 托伐普坦集合管血管面 托伐普坦提高血管渗透压改善水肿 袢利尿剂产生不良结果的机理 激活肾素 血管紧张素 醛固酮系统激活交感神经系统肾血流和肾小球滤过率下降电解质紊乱 托伐普坦心衰领域主要临床试验 ECLIPSE 单剂量血流动力学ACTIVE 急性心衰 60天EVEREST 急性心衰 2 年对神经激素和肾功能的影响一些试验METEOR 慢性心衰 52周 单次服用托伐普坦后尿量增加和尿渗透压降低 单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低尿量增加呈剂量相关性 ECLIPSE 尿量 尿渗透压 单次服用托伐普坦后显著升高血浆渗透压 ECLIPSE 单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压 ECLIPSE 托伐普坦显著降低PCWP和RAP 但无量效关系降低幅度较血管扩张剂温和 所以没有低血压的副反应 8 7 18 7 20 17 8 5 4 13 2 9 1 5 5 0 10 20 N 8023916533011041163 20 22 37 46 51 68 低钠血症 充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善 基线时有水肿 呼吸困难和颈静脉怒张 安慰剂 托伐普坦 AdaptedfromGheorghiadeMetal JAMA 2004 291 1963anddataonfile p 0 18 P 05 P 05 ACTIVEINCHF P 05 迄今入组人数最多的临床试验 主要终点 入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分 口服托伐普坦30mgQD 安慰剂QD 口服托伐普坦30mgQD 安慰剂QD 随机化 试验B 试验A 中心被分配入试验A或B 7日或出院日 住院期间每日访视直至第7日或出院日 短期临床状态试验设计 长期结局试验 Gheorghiade etal JCardFail 2005 11 260 269 48小时 2年或直至临床终点事件 长期随访评估 口服托伐普坦30mgQD n 2072 安慰剂QD n 2061 随机化 双重主要终点 所有原因死亡率改善 非劣效性心血管死亡或心衰住院改善 Gheorghiade etal JCardFail 2005 11 260 269 因心衰恶化住院 联合结局试验设计 主要入选标准 入选标准心衰住院1 呼吸困难 剔除标准近期或计划进行血管重建或器械植入住院期间ST段抬高心肌梗死卧位收缩压3 5mg dLK 5 5mEq L血红蛋白 9g dL GheorghiadeM etal JAMA 2007 297 12 1332 1343 KonstamMA etal JAMA 2007 297 12 1319 1331 短期 托伐普坦明显改善心衰症状 n 1835 n 1600 n 1595 P 0 001 P 0 02 GheorghiadeM Short termClinicalEffectsofTolvaptan anOralVasopressinAntagonist inPatientsHospitalizedforHeartFailure JAMA 2007Mar28 所有病因死亡率 TLV PLC Peto PetoWilcoxonTest P 0 68 TLV30mg PLACEBO ProportionAlive 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 MonthsInStudy 0 3 6 9 12 15 18 21 24 2072 1812 1446 1112 859 589 404 239 97 2061 1781 1440 1109 840 580 400 233 95 HR0 98 95 CI 87 1 11 Meetscriteriafornon inferiority 心血管死亡率或心衰住院率 Peto PetoWilcoxonTest P 0 55 TLV PLC ProportionWithoutEvent 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 2072 1562 1146 834 607 396 271 149 58 2061 1532 1137 819 597 385 255 143 55 HR1 04 95 CI 95 1 14 TLV30mg PLACEBO MonthsInStudy 长期总体结局 Konstametal JAMA2007 长期低钠亚组 可改善预后 SubjectswithBaselineSodium 130mmo L ITTPopulation OverallCVMortality Morbidity ITT HR1 04 95 CI 95 1 14 TLV PLC p 0 05HazardRatio 0 60395 CILimits 0 372 0 979 MonthsinStudy 0 3 6 9 12 15 18 21 24 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2 SubjectswithBaselineSodium 130mmo L ITTPopulation HazardRatio 1 06595 CILimits 0 973 1 165 门诊随访 住院时 对肾功能没有影响 尿素氮BUN mg dL 血清肌酐 mg dL AfterDischarge wk Inpatient 利尿剂治疗 肾脏灌注降低 血流减少 神经激素激活 27 心衰中 医源性 心肾综合症 患病率和死亡率增加 肾功能受损 利尿剂抵抗 pg ml ng ml hr 服用前和服用后 小时差别 n 6 Mean SEM p 0 05 p 0 01vs control p 0 01vs Furosemide1mg kg 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 250 0 0 1 0 2 0 3 0 0 1 0 2 0 3 托伐普坦 mg kg 呋塞米 mg kg 0 3 1 3 10 0 3 1 3 0 0 3 1 3 10 0 3 1 3 0 AVP 血浆肾素活性 肾上腺素 醛固酮 pg ml ng ml 不激活神经激素 托伐普坦与呋塞米 托伐普坦 mg kg 呋塞米 mg kg 与安慰剂相比变化 p 0 05与安慰剂比 p 0 001与安慰剂比 Costello Boerrigteretal AJP2005 托伐普坦较呋塞米对肾脏血流动力学影响 托伐普坦降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险 YuyaMatsueJournalofCardiology61 2013 169 174 失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦防止急性肾损伤改善中期预后 实验设计 实验结果 35 安全性 耐受性良好 最常见的不良反应与其作用机理相关 口渴 口干 尿多 KonstamMA JAMA 2007297 12 1319 31 结论 血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用血管加压素受体拮抗剂托伐普坦能在短期显著改善心衰患者容量超负荷且不影响电解质平衡并有保护肾功能的作用托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响 对某些患者如低钠血症 肾功能不全和充血症状患者有长期的益处掌握应用时间 失代偿时即刻使用 可改善中期预后 2013年美国ACC AHA心力衰竭管理指南建议 经指南导向的药物治