近视的遗传学研究概述.doc

近视的遗传学研究概述摘 要近视是一种常见的屈光不正，指来自远处的平行光线成像于视网膜前。近视的发生与多种因素相关。少部分近视是家族性的。常导致病理性近视，一般具有确定的染色体定位。但也有相当一部分近视是由环境因素引起的，如教育程度、城市化等。随着群体遗传学、分子遗传学、免疫遗传学和分子生物学等学科的发展，对近视眼的遗传因素研究越来越深入，然而现有的防治手段，都不能从根本上解决近视眼及其并发症问题，需要靠遗传学手段来解决，从基因水平研究近视眼的发病机理并寻求进一步的防治方法。关键字：近视眼 遗传学 病理性近视ABSTRACTMyopia is common refractive errors which refer to a phenomenon of the image made by the parallel rays are before the retina. The occurrence of myopia is associated with a variety of factors. A small part of myopia is family-oriented. It often causes pathological myopia, and usually has the exact chromosomal location. However, there is also a considerable portion of myopia caused by environmental factors, such as the level of education, urban environment and so on.Along with the development of population genetics, molecular genetics, immunogenetics and molecular biology, study of genetic factors of myopia is going further. However, the prevention tools do not solve the problem of myopia fundamentally. They depend on genetic methods from the genetic level to study the pathogenesis of myopia and seek further control methods.Key words: myopia genetics pathological myopia目 录一 引 言1二 本 论22.1近视的特点及分类22.2近视的研究现状22.2.1影响近视发生的因素22.2.2近视的分子遗传学研究22.2.3高度近视的遗传学分析32.2.3.1病理性近视病因学研究32.2.3.2病理性近视的家系研究42.2.4中、低度近视的遗传学分析42.3近视的遗传学研究方法42.3.1双生子研究42.3.2系谱分析52.3.3近视眼动物模型52.3.4分子生物学研究技术5三 结 论6参考文献：7一 引 言近视是青少年最常见的一种眼病。有的为先天性遗传所致，另外一些为青少年学习时，有与体位不正和阅读小字图书距读物太近，阅读时间太长，光线不足等原因所引起。近视在不同的种族发病率有所不同，黄种人患病率高于白种人，发病率最高的是东亚地区，其中新加坡、日本、中国台湾中青年发病率超过50。流行病学调查显示，近视的患病率正逐年上升，已成为全球性的公共卫生问题。作为世界上近视眼发病率最高的国家之一，我国近视人口已超过3亿，约70中国大学生存在不同程度的近视，且其发病呈逐年增加的趋势，因而防治近视眼迫在眉睫。因而，就需要我们了解引起视力退行性变化的多种因素，及其作用机理基因位点，寻找有效的治疗和预防措施，以减少近视，特别是高度近视所带来的不利影响。7二 本 论2.1近视的特点及分类近视是一种常见的屈光不正，指来自远处的平行光线成像于视网膜前，是一种在环境因素和遗传因素共同作用下的多因素复杂性疾病。其最突出的形态变化是玻璃体腔的增长巩膜变薄，特别在后极部巩膜主动、过度延伸，最终导致眼轴延长，产生轴性近视。这一改变的超微结构基础是胶原蛋白和蛋白多糖含量的降低，胶原纤维直径变小，胶原纤维束结构改变，巩膜总DNA减少。1根据屈光程度，可将近视分为轻度近视眼，近视度小于300度，一般眼底无病理性改变；中度近视眼，近视度在300到600之间，部分眼底呈豹纹状改变；高度近视眼，近视度在600度以上，常引起玻璃体和眼底的退行性病变，当大于1000度时，眼底病理性改变严重，也称为恶性近视眼。同时，按成因可将近视分为单纯性近视和进行性近视两类。单纯性近视，也称一般性近视，是指屈光度在600度以下的中低度近视，主要是指由发育期视近过度造成的近视。眼球组织正常，不出现病理性改变。为多基因遗传病，由遗传和环境共同作用。进行性近视，也称病理性近视，主要是指伴有眼部的其他异常的近视。度数一般大于600度，最高可达4000度。一般发病较早，眼球轴径不断加长，眼球的许多组织可发生一系列的病理改变。2.2近视的研究现状2.2.1影响近视发生的因素有调查显示，当父母均为近视时，孩子患病的概率为40%左右；当父母中有一方患有近视时，孩子患病的概率为20%-25%，当父母均无近视时，孩子患病的可能性为10%左右。经过分析，高度近视与低度近视在遗传方面是不一样的，高度近视受遗传因素影响较大，2以常染色体显性或隐性的方式进行遗传，而大多数中、低度近视更倾向于与遗传因素和环境因素共同作用的结果。32.2.2近视的分子遗传学研究目前，已发现在1，2，3，4，5，7，10，17，18，22及X染色体上均存在有明确命名的染色体定位，如MYP1(Xq28), MYP2(18p11.31), MYP3(12p22),7q36,17q21-22,2q.等。除此之外，还有多个候选基因也被证实与病理性近视有一定的关系。然而，现阶段对近视眼的相关基因虽然已定位到染色体的一定区域，并发现了一些候选基因的突变位点，但尚未找到真正的致病基因。因而，找到致病基因并进行精细定位，致病基因的克隆和表达谱分析，致病基因的体外和体内功能的研究，基因间以及基因与环境间相互作用的研究等还有待深入；是否存在主基因模式及微效基因的作用，其机制仍待探明；因种族不同而带来的遗传背景差异，以及基因型与表现型之间的关系等也还需阐明。4与此同时，人们也开始寻找与轻、中度近视相关的易感基因，目前已经确定与轻、中度近视相关的基因座只有一个：MYP6，可能定位于22q12。52.2.3高度近视的遗传学分析高度近视又称恶性近视或病理性近视, 常伴有眼底改变,部分高度近视与多种眼科疾病及全身性疾病相关联。6高度近视有家族性并有明显的遗传倾向,在人群中患病率高(0.95%左右) , 有种族差异,黄种人患病率高, 白种人患病率较低。72.2.3.1病理性近视病因学研究人们对病理性近视病因学的研究已有二百余年的历史，病理性近视的遗传性已广为接受, 其遗传方式则极为复杂。目前研究表明，,病理性近视以多种遗传方式遗传, 包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性连锁隐性遗传方式等, 但以常染色体隐性遗传最多见，8另外, 也存在多基因遗传。 (一) 升压基因高度近视患者中，对皮质激素升压试验呈高反应者显著高于正常人群, 表明在高度近视人群中有部分患者存在升高眼压的基因,同时会促进高度近视程度的发展。(二) 胶原基因近视眼患者巩膜软骨增殖及分泌活动加强，巩膜软骨层增厚,双核细胞及成对细胞增多。近视眼眼轴拉长可能是巩膜软骨层增生的结果。由此推测胶原纤维的变异在近视的发生发展中亦占了一席之地。9（三）神经递质作用机制近年来，由于形觉剥夺性病理性近视动物模型的建立，视网膜神经递质学说开始兴起。由于生长早期在神经递质作用下不断自身塑形, 人类的病理性近视在青少年期进展最快。10有假设认为外界视信号传入视网膜可产生一系列生化改变，从而调整巩膜的相应状态向正视发展。现阶段，病理性近视的研究主要从围产期因素、调节因素、形觉剥夺、神经递质作用及遗传学等方面入手，分析其可能为一组由不同致病基因所诱导产生的在不同病因作用下的相同表现。2.2.3.2病理性近视的家系研究一种遗传病在不同家庭中由不同的遗传改变所引起称为遗传异质性。因为遗传改变不同，所以在遗传方式、发病年龄、受累程度、进展情况及疾病预后等方面都有可能不同。研究时，应尽量避免遗传异质性，选择同一表型特征的家系进行研究,可以减少异质性的干扰,更容易获得理想的结果。研究发现，病理性近视有明显的遗传异质性。在已有的研究结果中，有些是常染色体显性遗传,而也有证据说明病理性近视是常染色体隐性遗传，另外，一部分科学家发现的家系是X-性连锁遗传的,他们都把这些研究结果的差异归结为遗传异质性。112.2.4中、低度近视的遗传学分析研究调查表明，中低度近视眼的病因与遗传因素有密切关系。中低度近视眼形成过程中，遗传因素是内因，而发育因素、近视工作、睡眠不足及用眼卫生等因素是外因，其通过遗传因素才能起作用。环境因素及行为习惯是通过一定的遗传基础对中低度近视眼的形成起作用的。与高度近视不同，中低度近视十分常见。有研究结果显示，中低度近视眼的遗传率为67.04，表明遗传因素对中低度近视眼的形成所起的作用是67.04，而环境因素对中低度近视眼形成所起的作用占32.96，进一步表明在中低度近视眼的形成过程中遗传因素的作用大于环境因素。122.3近视的遗传学研究方法2.3.1双生子研究双生子研究是人类遗传学研究中的一种可靠而有效的方法，特别是对于由遗传和环境因素共同决定的性状，可有效对比其遗传和环境效应。对双生子的研究，可通过计算其遗传指数，估计遗传和环境对某一性状表现所起作用的相对比重，取值范围0-1，越接近0，遗传的决定作用越明显，越接近1，环境所起的作用越大。除此之外，同卵双生子是进行病例对照研究的最佳材料，是了解近视眼发病的早期改变有效途径，当两个同卵双生子的生活环境或生活习惯不同时，可以用来研究环境对遗传表现度的影响。2.3.2系谱分析在人类遗传的研究中，常用系谱分析的方法来判断某种性状或遗传病在亲代与子代之间遗传信息的传递方式，即遗传模式。人类性状的遗传模式大致上可分为单基因遗传和多基因遗传两大类。国内外大量的流行病学调查显示单纯性近视是多基因遗传病，6D以上的高度近视是单基因遗传病。2.3.3近视眼动物模型通过建立近视眼动物模型为人类近视眼发病机制研究提供了一条新途径。同时，应用基因工程、芯片等技术为近视基因和分子水平上的研究提供有效的方法。通过近视动物模型研究发现，近视是一种发育性疾病，控制眼发育的基因和调控眼球生长的因子的表达发生了改变。这些基因的表达或基因表达的改变参与了近视的发生。研究结果表明，基因多态性对眼球屈光不正有基础作用。 132.3.4分子生物学研究技术用Southern印迹技术，聚合酶链反应(PCR)及更优越的微卫星标志技术(STR)可完成致病基因的定位研究。在目前的基因定位研究中，STR是应用最多的遗传标志系统，也是大规模全基因组扫描方法的基础。随着高密度DNA芯片、变性高效液相色谱(DHPLc)、荧光定量PCR等技术的成熟，SNP技术将为快速自动批量检测、提高基因分型速度、降低基因搜索成本做出贡献。14三 结 论近视患者尤其是高度近视眼，白内障、青光眼、黄斑变性、脉络膜视网膜异常(如视网膜脱离、视盘斜入)的发病风险明显增加，并且随着近视度数的加深和眼轴的延长，上述并发症的发病风险越来越大，卫生保健事业和社会经济带来沉重的负担。病理性近视是视力损害和致盲的最常见原因之一。与此同时，流行病学表明, 中国人种的近视发病率高于西方国家。因此, 有待证明中国人种是否是近视的高度易感人种, 因此在国内开展高度近视的基因定位研究以及相关的功能分析也显得尤为迫切。随着分子生物技术的发展, 有关近视的分子遗传学研究工作正在展开, 但目前有许多问题尚未解决:近视基因的定位及克隆工作尚未完成，其致病基因的突变情况及基因的表达、调节尚不清楚。只有将近视的遗传基础、病因及影响因素研究清楚，同时，建立一套完善的公共卫生保障体系，才能有效的防治高度及中低度近视，使人们远离疾病的痛苦。遗传学的飞速发展为防治近视眼创造了契机，从基因水平研究近视眼的发病机理并寻求进一步的防治方法是将来近视眼研究的方向,在最短的时间内完成高度近视致病基因定位工作并克隆出致病基因，为将来的基因诊断和基因治疗打下基础。参考文献：1 谢芳 陈跃国.近视发生机制的研究进展J.眼视光学杂志.2007, 9(6):425-4272 秦雪娇 李镜海.近视的遗传学研究J. 国外医学遗传学分册.2005, 28(5):291-2943 陈涛.近视眼的发生机制J.社区医学杂志.2008, 6(1):47-494 张丁丁 杨正林.近视眼的分子遗传学研究进展J.中华医学遗传学杂志.2009,26(4):414-4185 朱大权.近视眼发病机制的进展J.当代医学.2008, 147:32-346 Young TL et al. 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