炎症与冠心病.ppt

炎症与冠心病 福建省立医院省心血管病研究所 陈孟敭 约半数的心肌梗死患者没有典型的发病危险因素 Framingham心脏研究26年资料示1 3冠心病患者总TC水平 200mg dl 胆固醇在动脉管壁的沉积不能完全解释AS形成过程中内皮动能失调和平滑肌细胞增生等 典型的危险因素只能解释部分病因 Framingham研究 60 男50 女缺血性心脏病的第一表现是急性冠脉综合征 ACS 即 不稳定性心绞痛 急性心梗 STEMI及NSTEMI 猝死 ACS患者冠脉狭窄程度并不严重多在50 以下 狭窄在50 以上反而多表现为稳定性心绞痛 SAP 冠心病发生ACS与否不决定於狭窄程度 决定於斑块脆弱性 不稳定性易於破裂 二个问题 1 除典型的危险因素外还有什么其他发病危险因素 2 决定斑块的稳定性是什么 如何识别 如何干预 二十世纪九十年代以来曾提出 炎症 感染 高半胱氨酸血症 血管紧张素转换酶D D 基因因素 等 其中以炎症与冠心病关系的研究受到很大的重视 研究最多 也最成熟 研究表明 动脉粥样硬化 AS 者血浆或组织中持续存在炎症改变 冠心病患者可能存在隐性炎症 慢性潜在性炎症或感染诱导多种细胞因子产生粘附份子的表达可能是刺激AS炎症反应的始动因子 研究还表明 ACS的发病机制中冠脉炎症起重要作用 不稳定性斑块中炎症反应活跃 一些炎症标识可以预测首发或复发心血管事件及预后 如何识别斑块不稳定性 冠脉内超声 血管镜 有创 广泛应用于临床尚有限制 某些炎症标识物有助於识别 有临床实用价值 临床上已有测定的炎症标识物如 C 反应蛋白 C RP IL 6 白介素 6 TNF 肿瘤坏死因子 SICAM 1 细胞间粘附分子 1 SAA 血清淀粉样蛋白 等 其中以C RP研究最多最成熟hsC RP微炎症指标 C 反应蛋白 C RP 应用最广泛的敏感的炎症标识物 参与局部或全身炎症反应对炎症刺激物产生应答时其水平可升高几百倍 C RP可 激活补体 诱导内皮产生单核细胞趋化蛋白 上调ICAM介导巨噬细胞摄入天然低密度脂蛋白 Torzewki发现早期冠脉AS斑块中有大量C RP沉积 以新生内膜处最显著 C RP不仅是一个炎症标识物还参与冠心病的发生与发展 但C RP坛高也可反映 体内炎症处於急性活动期的疾病如类风关恶性肿瘤 组织坏死的存在或并发症 烧伤加重 排斥反应存在 高灵敏度C RP hsC RP 可测定血中极低水平的C RP 敏感值可达0 05mg L用高敏感性酶联免疫试验定量测定 ELISA hsC RP测定使我们相信C RP是一种微炎症指标 C RP与表面健康者及CHD的预防 Ridker用hsC RP测定目前认为正常范围的C RP水平进行分级C RP水平在最高四分位数的患者 心血管病的危险度是C RP水平最低四分位数患者的5倍 P 0 0001 C RP略微升高与危险度升高有关 HsC RP是较其他标识物及危险因素中最强的单度量预测因素 见图 543名表面健康男性 以后发展为心梗 或静脉血栓或中风和543名对照组 至少8年内未发生血管疾病 对比发现HsC RP水平最高四分位数的男性发生心梗的相对危险性是最低四分位数中的男性的3倍 Monica Augsburg队列研究936名表面健康中年男性随访8年结果示HsC RP与冠脉疾病的发病率间存在显著线性正相关 认为HsC RP对冠脉疾病有预测价值 HsC RP对一级预防及药物预防中的意义 阿斯匹林预防性治疗者 第一次发生心梗的危险度较对照组 44 其中HsC RP水平在最高四分位数的患者 56 HsC RP水平在最低四分位数的患者 14 用普伐他汀治疗者 Care有炎症证据的患者危险度 54 无炎症证据的患者危险度 25 历时5年的一个研究示普伐他汀使C RP降低约18 且与LDL C降低与相关性示系二种不同机制 空军冠脉硬化预防试验 一级预防 示洛伐他汀治疗组CHD发生 37 其中血脂低於平均数而C RP增高者有效血脂增高於平均数而C RP增高者同样有效血脂低於平均数而C RP低者不减少发病 其他CHO危险因素如肥胖 糖尿病 高血压 吸烟 缺乏运动等 炎症标识物可能增加 这些危险因素干预后炎症标识物可 可用於评价干预效果 HsC RP对 确定CHD的一级预防筛选重点对象 特别LDL C不高者制定预防措施 生活方式干预 药物等 评估预防措施有深远意义 ACC03年会认为 虽不推荐对整个人群进行HsC RP测定 但对於经多种危险因子计分估算处於中危者 10年冠心病累积发病危险度为10 20 加测HsC RP有助於医生对病情作进一步评估 决定是否应即予以一级预防 C RP与急性冠脉综合征 ACS 不稳定斑块内炎症反应活跃 Mouttateb等研究发现C RP与急性冠脉事件有显著相关而与稳定性心绞痛相关不明显认为C RP可预测冠心病患者发生ACS的可能 Marrow等630例ACS患者入院后14天死亡 UAP或NQWMI 血清C RP为72 1mg L 而存活者为12 9mg L即使肌钙白蛋白T正常者 认为在预测ACS预后上C RP比肌钙蛋T更有价值 见图 C RP C 反应蛋白 可预测心脏破裂 心脏破裂很难预测 与心脏炎症有关有研究报告 血清C RP水平可预测AMI后心脏破裂C RP 200mg L敏感性为89 特异性96 持续升高 200mg L者AMI后心破裂发生率很高 C RP与冠状动脉支架后心血管事件的危险性 支架术后再狭窄的发生率较高 是由於支架支撑 新内膜增生 炎症反应在新增生过程中起重要作用 Caspardone报告 在稳定性心绞痛与一支病变支架术后72h内C RP正常者随后12个月随访 大多不发生心血管事件支架术后C RP常增高 故术后阳性意义较小 而阴性则意义较大 若正常则再狭窄可能性小 C RP与心脏性猝死 最近有报告C RP是心脏性猝死的预测指标 Circulation2002 105 和健康男性的卒中信号 Circulation2003 Albant报告 美国医师健康研究项目 14916名男性医师17年随访97例发生心脏性猝死与192名相配的医师作对照检查血浆标识物 包括高半胱氨酸和血脂 显示只有基线C RP水平与17年观察间猝死发病危险显著相关P 0 001且主要见於C RP在最高四分位的医师 是最低的2 78倍 高胱氨酸和血脂水平与心脏性猝死无显著相关 有代谢综合症的患者C RP并会增高 注意事项 一 对个体说C RP相对较长时间稳定 有作者建议两次C RP检测应间隔1个月 其最低值用於危险预测 二 C RP 5mg L者应重复测定以避免可能的假阳性 三 C RP 10mg L可能反映亚临床感染或炎症因而应在3 4周后重复检测 四 以往C RP检测活动性炎症和感染其检测水平在3 100mg L 高敏C 反应蛋白 hsC RP 在外观健康者其检测值可低至0 2mg L 五 AHA ACC专家建议hs C RP水平的分割点为低危3mg L 六 冠心病中危患者 10年累积发病危险为10 20 加测hsC RP有助於医生决定是否应即予以一级预防 七 hsC RP 3mg L时处於较高危险水平可考虑加强药物治疗及敦促患者改变生活方式 近年来高敏C RP水平愈来愈被认为与冠心病发生发展及预测冠脉事件和CHD预后有关 Feriaut认为它是个被低估了的未充分利用的指标 但C RP毕竟是非特异性的炎症指标 在应用时应结合临床 白介素6 1L 6 是一种抗炎因子 在炎症前发挥作用 内皮细胞和平滑肌细胞均可产生 促进激活巨噬细胞的分化和浸润刺激巨噬细胞LDL受体的表达 泡沫细胞分泌单核细胞趋化蛋白1 MCP 1 使单核细胞向组织移行 诱导肝脏合成C RP Rifai等检测100例CHD患者血浆炎症标识物发现CHD组1L 6平均水平显著高於对照组 2 30mg LVS1 71mg L Choussat 对ACS患者 81例UA 18例NSTEMI 分别测定入院时和2天后血浆1L 6水平结果 入院时1L 6水平高于正常参数值3倍 并与C RP相关 2天后仅有36 患者1L 6持续升高且无统计学意义 Kanda UA病人血1L 6水平明显比SA病人高 2 2pg mlVS1 07pg mlP无再狭窄组 2 03pg mlVS1 3pg mlP 0 001 可能有预示再狭窄作用 SICAM 1细胞间粘附因子 1 略 SAA血清淀粉样蛋白 略 Cp HSp60肺炎衣原体热休克蛋白 略 各种炎症标识物之间的关系及它们共同与CHD之间的关系 大量研究显示炎症反应引起内皮损伤从而造成动脉粥样硬化形成这一观点似乎已被充分肯定 但标识物之间及与CHD的关系如何 Libby认为 Circulation1999 血管内和血管外因素导致炎症反应的发生 炎症反应又引起细胞因子1L 1L 6和TNF a等产生 这些细胞因子进一步诱导急性时期反应物如C RP SAA及炎症应答相关的效应因子如SICAM 1的表达 这些物质最后进入循环参与动脉粥样硬化的发生和发展 由于研究者的研究方法及实验设计不同 结论也不完全相同 尚需进一步研究 从目前看以C RP研究最多也较为成熟 与不稳定粥样斑块相关的其他化学标识物的研究如 白细胞弹性蛋白酶组织型纤溶酶原激活剂基质金属蛋白酶丙二醛修饰的LDL食糜酶粥样斑块内平滑肌细胞CD40配体凋亡的相关因子白介素 8组织因子由于早期识别不稳定性斑块的存在 具有十分重要的临床意义 因此寻找与其相关的化学标识物已成为人们研究的热点 感染与冠心病 人类粥样硬化的动脉组织存在多种感染源如 肺炎衣原体 单纯疱疹病毒 巨细胞病毒 幽门螺旋菌 这些感染源可能启动了炎症过程 肺炎衣原体感染 Cpn ChlamydiaPneumoniae TWAR 台湾急性呼吸道感染衣原体 肺炎衣原体所致的感染广泛存在於世界各地 一年四季均可发生 在世界范围内50 以上的成人有肺炎衣原体抗体 感染后3 5年血清抗体会减少或消失而人群调查又有较高的抗体水平说明事实上几乎每个人一生中均受过Cpn感染且常反复感染 故无症状的感染者在本病的传播上较病人更为重要 衣原体感染的实验室检查 血清学检查 微量免疫萤光试验MIF 特异性IgM IgG IgA抗体 免疫细胞化学聚合酶链反应 PCR 体外扩增DNA透射电镜分离培养 肺炎衣原体与冠心病关系的研究 Leinonen等观察到Cpn与冠心病有关Saikku等对心肌梗和冠心病患者进行普查后发现死於AMI的患者中有68 冠心病患者中有50 出现Cpn的MIF抗体效价升高 IgG 128 IgG 32 显著高于对照组 17 并提出Cpn感染可能是冠心病的一个致病因子 Thom等研究经血管造影证实有冠心病者血清Cpn抗体阳性率显著高於非冠心病者 实验室研究KUO等用电镜免疫过氧化染色Cpn单克隆抗体和Cpn特异性DNA结构的PCR鉴定均证实AS处有肺炎衣原体存在 1996年Ramireg和他的Cpn AS研究小组对12例心脏移植患者的冠脉标本进行Cpn培养 其中一例严重冠脉AS患者的冠脉病灶分离出存活的Cpn 人类首次培养出 Barthers在36份冠脉旁路移植术后闭塞的旁路血管标本中培养出Cpn5份 同期在大隐静脉未见存活的Cpn Laitiner等给9只兔接种Cpn后 其中6只兔的主动脉组织有炎症变化 内膜增厚似人类AS的纤维斑块形成 以上研究似乎符合Koch提出的确定病原体所致感染性疾病的3条标准 Cpn致CHD的可能机制尚有争论 主要有通过脂质代谢异常途径通过自身免疫通过血清免疫复合物途径通过单核巨噬细胞途径通过粘附分子如Cpn能被证实在冠心病的病因方面起作用 对这种感染的根除将有利于降低冠心病的发病 2000年德国学者曾对肺炎衣原体呈阳性抗体反应的冠心病患者经半年的大环内酯类抗生素Azithromycin治疗后炎症标识物的特征获改善 虽然关於Cp