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结核病 儿科学 PEDIATRICS Tuberculosis March24WorldTBDay世界结核病日 Introduction WorldTBDay24March2001 DOTS TBcureforAll DOTS untreatmentantituberculeuxpourtous StopTB FightPoverty WorldTBDay2002 WorldTBDay March24 2004 概述病因流行病学发病机制病理变化诊断 现状 结核病目前是我国乃至全世界最重要的慢性传染病之一 其患病率及死亡率仍高 结核病20世纪60年代到80年代的减少其后 自20世纪80年代中期又呈快速上升 全世界有17亿人感染了结核病活动性肺结核2千万人每年死于结核病患者可达300万人全球有130万结核病儿童 每年约40万 50万小儿死于结核病 95 结核病患者发生在发展中国家 2002年WHO公布全世界22结核病高发国家 我国列于其中 1995年WHO提出新的 WHO结核病控制战略 即 控制传染源 和 直接督导治疗 短程化疗 directlyobservedshortcourse DOTS1997年将3月24日定为世界结核日 概述病因流行病学发病机制病理变化诊断 结核病 tuberculosis 是由结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病 结核病的病原菌由Koch在1882年从病人的痰中发现 形如杆状 故称结核杆菌 因属于分枝杆菌属 又称结核分枝杆菌 mycobacter riumtuberculosis 原发性肺结核是儿童最常见的结核病类型 结核分枝杆菌 分型 4型 人型 牛型 非洲型 鼠型 人型和牛型是对人类致病的最主要的两型结核杆菌 非洲型甚少 鼠型对人不致病 概述病因流行病学发病机制病理变化诊断 1 呼吸道传染 主要传播途径为呼吸道 带菌的小飞沫在空气中形成飞沫核 悬浮形成气溶胶微滴核 1996年Lohdon证明含菌微滴核悬浮于空气中6小时仍有46 7 55 8 的存活 1973年Mulis提出含菌微滴核直径 2um才能吸入肺泡引起感染 而直径大于10um 小于0 01um时 则不能到达肺泡或不能在肺泡内停留 不易造成感染 故结核菌传播途径主要是直径2um左右的带菌微滴核吸入呼吸道所致 小儿吸入带结核菌的飞沫或尘埃后即可引起感染 幻灯片18幻灯片19 transmission transmission 2 消化道传染 大量结核杆菌或少量反复进入 通过消化道进入肠壁淋巴滤泡形成病灶 构成感染 常见的传播源为家庭成员 密切接触的亲属 保姆 邻居 尤其是哺乳期母亲患开放型肺结核 transmission 概述病因流行病学发病机制病理变化诊断 结核病的免疫反应结核病的免疫反应是结核分枝杆菌和宿主两个互动的过程 结核分枝杆菌的毒力和宿主对结核分枝杆菌的杀灭构成结核病免疫过程的两个方面 宿主杀灭结核杆菌的途径 1 巨噬细胞被激活 杀灭细胞内感染的结核杆菌 2 负载结核杆菌 呈非活化状态的巨噬细胞被溶解 消除有利于结核杆菌生长的细胞内环境 使结核杆菌停止繁殖 结核菌的免疫反应目前对结核病免疫反应的认识包括以灭菌为中心的保护性免疫反应和以组织坏死为特征的迟发性变态反应 1 结核病的保护性免疫 宿主对结核杆菌的某些抗原产生免疫应答 抵抗 抑制并最终解除结核分枝杆菌感染 保护性免疫由细胞免疫介导 TB 巨噬细胞 CD4T细胞 细胞因子如IFN r 激活单核巨噬细胞 NK细胞 CTL CD8 的活性 产生氧自由基 氮 溶酶体等 消灭结核菌 随后巨噬细胞转变为上皮样细胞和朗罕巨细胞 与周围环绕的T淋巴细胞共同形成结核结节 肉芽肿 病灶局部积聚的活化巨噬细胞越多 宿主杀灭结核杆菌的能力越强 保护性免疫反应的结果是在感染部位形成肉芽肿 当细胞免疫力不足时 结核杆菌可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结 限制结核杆菌的感染 阻止扩散 为防止复发 一些致敏T细胞进入记忆免疫 2 结核病的迟发变态反应 结核杆菌的某些抗原可诱发宿主的免疫应答 造成宿主过量菌负荷 组织坏死和临床症状显现 称迟发性变态反应 DTHdelayed typehypersensitivity 或免疫病理学 小儿初次感染结核菌后 原发综合征 肺部渗出性炎性病灶 同时结核菌被巨噬细胞吞噬经淋巴管带到肺门淋巴结而形成 结核杆菌经过淋巴并在全身引起血行播散 即致敏前期菌血症 肺 肺门淋巴结 骨髓等处 可形成隐伏的转移病灶 在机体抵抗力下降时发病 继发性结核病 当细胞免疫力不足时 结核杆菌可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结 总结 小儿对结核有普遍的易感性 其是否发病取决于细菌的毒力 数量和机体的免疫力 尤其是细胞免疫的强弱 当机体感染结核病后 会产生T细胞介导的免疫反应和变态反应 总结 总结 细胞介导的变态反应 是机体对结核菌及代谢产物产生的 型变态反应 引起细胞坏死及干酪样改变 甚至形成空洞 机体初次感染结核杆菌4 8周后 即可产生迟发性变态反应 同时获得一定的免疫力 结核变态反应和免疫是同一细胞免疫过程中的两种不同表现 总结 保护性免疫反应和变态反应与结核病的关系 自然感染结核杆菌和接种卡介苗后 小儿可产生免疫力 同时出现变态反应 表现为结核菌素反应阳性 一般认为中等度的变态反应时动物的抵抗力最强 变态反应过弱说明机体反应性差及细胞免疫功能低下 过去 尤其当病灶内结核杆菌量多和毒力大时 变态反应加剧炎症反应及组织破坏和损伤 局部结核病灶发生干酪样坏死 可为结核菌播散创造条件 感染结核杆菌后机体可获得免疫力 90 可终生不发病 5 因免疫力低下当即发病 即成为原发性肺结核 遗传因素 与易感性有关 易感性与个体遗传有关 目前已有大量研究发现结核病与HLA I类抗原的B位点关系密切 其中与BW15的关联报道较多 pathogenesis 北京儿童医院1982年调查 101例结核病小儿结核病 其中有36例为结核性脑膜炎 作了组织相容性抗原分型 发现HLA B35与结核病密切相关 其相对危险性达7 38 而小儿结核性脑膜炎相对危险性高达15 21 即具有HLA B35抗原的个体发生结核病的可能性比无此抗原的个体大7倍多 发生结核性脑膜炎的可能性大15倍多 1997年又利用PCR SSOP方法进行了小儿结核病与HLA二类基因HLA DRB1 DQA1及DQB1等位基因关联的研究 发现DRB1 1501是各型结核病的易感基因 此研究结果与印度对成人结核病的结论一致 从免疫遗传学角度证实了人对结核病的易感性与遗传因素有关 概述病因流行病学发病机制病理变化诊断 病理变化结核病是一慢性炎症 具有增殖 渗出 变性三种基本病理变化 上述三种病变常同时出现在结核病人的肺组织上 只是由于结核菌与机体状态的不同 病变的性质可以一种为主 并在治疗和发展过程中病变的性质有不同的变化 结核病变的良性结局是吸收 纤维化 钙化和骨化 概述病因流行病学发病机制病理变化诊断 结核病的诊断 早期正确诊断 必须全面掌握临床表现 化验数据 X线检查和结核菌素试验等资料并进行具体分析 病史临床症状体格检查结核菌素试验寻找结核菌血液学检查影像学检查纤维支气管镜检查活体组织检查 Diagnosis1 CaseHistory 现病史 既往史 TB 结核 measles 麻疹 chickenpox 水痘 其他 和BCG接种史 卡介苗接种史 检查有无卡痕 家族病史 肯定的结核病接触史 尤其是与活动性开放性肺结核病人的密切接触 发病前有无急性传染病史 特别是麻疹 百日咳等常为结核发病的诱因 此外应询问过去有无结核过敏表现如结节性红斑 疱疹性结膜炎和结核菌素阳性反应等 儿童患者主要表现为低热和结核中毒症状 呼吸系统症状多不明显 如出现咳嗽 多痰 咯血或呼吸困难等 多为病情已经严重的表现 结核中毒症状 mildfever 低热nightsweat 盗汗fatigue 乏力poorappetite 食欲减退weightloss 消瘦 Diagnosis2 clinicalsymptoms Diagnosis3 physicalexamination 肺部物理体征不明显 与肺内病变不成比例 只有在病灶范围广泛或有空洞时 才有相应的体征 浅表淋巴结轻度或中度肿大 肝脾可轻度肿大 此外应注意有无高度过敏表现 如结节性红斑 疱疹性结膜炎和瘰疬性面容 生于颈部的一种感染性外科疾病 在颈部皮肉间可扪及大小不等的核块 互相串连 其中小者称瘰 大者称疬 统称瘰疬 俗称疬子颈或老鼠疮 初起表现为无痛性结节 逐渐发展形成溃疡或瘘管 有稀薄脓液排出 该病病程缓慢 可迁延不愈 形成慢性感染 等 Diagnosis4 tuberculintest PPDorOTtest 判断结核感染的早期特异性诊断方法 受结核感染4 8周 机体对结核蛋白产生反应 作结核菌素试验即呈阳性反应 结核菌素反应属第四型或迟发型变态反应 其发生机制是小儿初次感染结核杆菌后 T淋巴细胞致敏 部分形成免疫记忆细胞 当再次接触抗原 如注射结核菌素 后 产生许多细胞因子 致敏淋巴细胞 使单核 巨噬细胞聚集在真皮的血管周围 分泌TH1类细胞因子IFN 诱发炎症反应 再加上血管渗透压增高 在注射局部形成硬肿 Diagnosis4 tuberculintest PPDorOTtest 试验方法 结核菌纯蛋白衍化物 PPD PPD皮内注射法 试验液为0 1ml含5个结核菌素单位 0 0001mg 必要时可做最大强度PPD250U PPD0 005mg 如仍为阴性 一般可除外结核感染 若患儿结核变态反应强烈 宜用1U结核菌素的PPD实验 结果观察 注射后48 72小时观察反应结果 测定局部硬结的直径 取纵 横两者的平均直径来判断其反应强度 红晕多为非特异性反应 不作为判断指标 卡介苗结果判断 问题 结核菌素试验阳性就一定是结核吗 结核菌素试验阴性就可以完全排除结核吗 怎样来判断PPD试验结果的可靠性 临床意义分析 阴性反应 1 未感染过结核菌 2结核变态反应前期 初次感染后4 8周内 3 假阴性反应 结核菌素反应在下列情况下可以减弱或暂时消失 急性传染病如麻疹 水痘 风疹 百日咳 猩红热及肝炎1 2月内 体质极度衰弱 如重度营养不良 重度脱水 重度水肿等 严重的结核病如粟粒型肺结核 干酪性肺炎和结核性脑膜炎 应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂治疗时 原发或继发免疫缺陷病 4 技术误差或所用结核菌素失效 临床意义分析 阳性反应 结核菌素反应仅表示结核杆菌感染 并不表示患病及病变活动性 只有与小儿年龄 BCG接种史及结核病接触史相配合 才可帮助推断感染的活动性 1 接种卡介苗后 2 年长儿无明显临床症状而仅呈一般阳性反应 表示曾感染过结核 但不一定有活动病灶 3 婴幼儿 3岁以下 尤其是1岁以下 尤其是未接种卡介苗的阳性反应多表示体内有新的结核病灶 年龄越小 活动性结核可能性越大 4 强阳性反应 多提示体内有活动性结核病 尤其是婴幼儿 5 由阴性反应转为阳性反应 或反应硬结较原来增大6mm以上者 表示新近有结核感染 接种卡介苗后与自然感染后PPD试验阳性反应的主要区别 Diagnosis5 寻找结核菌 幼儿不会吐痰 常将痰液咽下 故可用清晨空腹胃洗出液直接图片染色或进行结核杆菌培养 连续三次可提高培养阳性率 胃液结核杆菌检出率以浸润性肺结核和干酪性为最高 可达30 50 其次为粟粒型肺结核 原发综合征和支气管淋巴结结核 涂片阳性率为7 8 培养阳性率15 胃液 痰液或其他分泌物结核杆菌检查有时对诊断有决定性意义 并在治疗上有指导作用 结核杆菌培养技术 ELISA ELIEP PCR技术 核酸杂交技术 核算指纹技术 DNA芯片技术 Diagnosis6 血液学检查 一般轻型病人血液学变化不大 但重型病人尤其是急性血型播散型肺结核 干酪性肺结核可继发血液学改变如感染性贫血和类白血病反应 白细胞总数和中性粒细胞升高 核左移及中毒颗粒 血沉增快 好转时白细胞回复正常 淋巴细胞增高 血沉恢复 活动性肺结核病儿 半数C反应蛋白阳性 而不活动者阴性 蛋白电泳 2及 球蛋白增高常与病变严重性平行 有并发症者亦然 但结核性脑膜炎及重症粟粒型肺结核者最初为 球蛋白降低 如疗效不好则不升高 疗效好 临床恢复 则 球蛋白渐升至正常值 蛋白电泳主要为判断预后和疗效 Diagnosis7 影像学检查 X线检查能指出结核病的范围 类型和病灶活动或进展情况 重复检查有助于结核和非结核疾患的鉴别 也可以作为治疗过程中疗效的判断指标 注意 初染病灶因范围小 吸收快不易发现 且易被肋骨 胸骨 心脏等阴影遮盖 且愈合后多遗留有钙化点 肺门附近病灶需与正常的支气管或血管横断影相鉴别 纵隔旁三角形或半圆形阴影 应与肿大的胸腺影辨别 胸部CT检查具有更高的分辨度和灵敏性 横断面呈像没有影像重叠 故可以较准确而全面反应结核病变的病理变化 已广泛用于临床 Diagnosis8 纤维支气管镜检查 1968年应用于临床 它不仅可以直接观察支气管病变的形态 部位和范围 而且可以做活体组织和灌洗等检查 对纵隔内气管旁的肿大淋巴结和支气管黏膜下病变也可以通过针吸活检明确诊断 通过纤维支气管镜检查可以 1 观察支气管内是否有阻塞 移位 狭窄或受压情况 2 观察支气管内膜有无病变 如红肿 溃疡 肉芽组织 干酪坏死 穿孔或疤痕 也可取肉芽 干酪块或分泌物进行病理检查及结核菌培养 3 进行支气管内肉芽摘除 解除阻塞 Diagnosis9 活体组织检查 属于创伤性检查 需慎重操作 周围淋巴结穿刺或活检 结核在形成局部病灶前有一菌血期 于骨 肝 脾淋巴结等处形成病灶 有时在肺部病灶未形成前已明显 淋巴结穿刺可见典型的结核结节 干酪性坏死组织和朗罕巨细胞 肺和胸膜活检 对于难于鉴别结核性或非结核性病因的肺部和胸膜病变 可取肺和胸膜活检 进行病理和病原学检查 有助于确定诊断 判断小儿结核病活动性的参考指标 结核菌素试验达到或超过20mm 小于3岁 尤其是小于1岁婴儿未接种卡介苗而结核菌素试验阳性者 有发热及其他结核中毒症状者 排出物中找到结核杆菌胸部X线片检查示活动性原发性肺结核改变者 血沉加快无其他原因解释者 纤维支气管镜检查有明显支气管结核病变者 结核病的早期诊断最为重要 结核病是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病 原发性肺结核是儿童最常见的结核病类型 注意 预防prevent 禁止接种卡介苗 1 先天性胸腺发育不良症或严重联合免疫缺陷病患者 2 急性传染病恢复期 3 注射局部有湿疹或患全身性皮肤病 4 结核菌素试验阳性 治疗treat 一般治疗休息 发热及明显结核中毒症状患儿 应卧床休息治疗 环境 阳光充足 空气流通 加强营养 营养富含蛋白质和维生素的食物 避免交叉感染 结核病的治疗 在确定治疗原则和选择疗法之前 应确定结核病的类型和现阶段病灶进展及活动情况 并检查肺以外其他部位有无活动性结核存在 在治疗过程中应定期随访 小儿患结核病的病程中宜避免并发各种传染病 尤其是防治麻疹和百日咳为最重要 抗结核化学药物治疗治疗原则 早期治疗 剂量适宜 联合用药 规律用药 坚持全程和分段治疗 早期治疗 早期病变中细菌多 生长繁殖迅速 代谢活跃 药物最易发挥作用 早期病变较易恢复 剂量适宜 既能发挥最大杀菌或抑菌作用 同时病人易耐受 毒性反应不大 剂量不足的危害是治疗无效 易产生耐药菌 联合用药 联合用药可防止耐药性产生 可针对各种代谢状态细菌及细胞内外菌选药已达到强化疗效 有协同作用者可联用如INH加RFP或PAS 副作用相同者 有交叉耐药者 有拮抗作用者 效力太弱者不能联用 规律用药 用药不能随意间断 坚持全程 目的在于消灭持存菌 防止复发 全程不一定是长程 分段治疗 强化阶段 迅速杀灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌 巩固阶段 消灭持存菌 巩固效果 防止复发 结核病现代化疗原则 INHRFPSM RFPINHPZA 繁殖活跃的细胞外结核杆菌 适当治疗杀菌作用 清除分裂活跃细菌 结核病持久治愈 不适当治疗 治疗失效 繁殖缓慢的细胞内菌和闭合干酪性病灶内菌 适当治疗杀菌作用 清除持存菌 不适当治疗持存菌以后生长繁殖 结核复发 抗结核化学药物治疗 1 常用的抗结核药物杀菌药物 异烟肼 INH 利福平 RFP 链霉素 SM 吡嗪酰胺 PZA 抑菌药物 乙胺丁醇 ELB 乙硫异烟胺 ETH 老药的复合剂型 rifamete利福平和异烟肼的复合制剂 rifater利福平 异烟肼和吡嗪酰胺 小儿抗结核药物 药物剂量 kg d 给药途径主要副作用 异烟肼利福平链霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇异硫异烟肼丙硫异烟肼 10mg 最大300mg d 口服 静点肝毒性 末梢神经炎 过敏皮疹 发热10mg 最大450mg d 口服肝毒性 恶心 呕吐和流感综合征20 30mg 最大0 75 d 肌注 颅神经损害 肾毒性 过敏 皮疹发热 20 30mg口服肝毒性 高尿酸血症 关节痛 过敏15 25mg口服视神经炎 皮疹10 15mg口服胃肠道反应 肝毒性 神经毒性 过敏 皮疹和发热 化疗方案 A 标准化疗法 用于无明显临床症状的原发性肺结核 每天用异烟肼 利福平和 或 乙胺丁醇 疗程9 12个月 B 两阶段疗法 用于严重小儿结核病 如活动性原发性肺结核病 急性粟粒性肺结核及结核性脑膜炎 a 强化治疗阶段 目的在于迅速杀灭敏感菌及生长繁殖活跃的细菌与代谢低下的细菌 防止或减少耐药菌株的产生 为化疗的关键阶段 联用3 4种杀菌药 长程疗法时 此阶段3 4个月 短程疗法一般为2个月 b 巩固治疗阶段 连用2种抗结核药物 目的在于杀灭持续存在的细菌以巩固疗效 防止复发 采用包括异烟肼在内的两种抗结核药物 长程疗法可达12 18个月 短程疗法时一般4个月 化疗方案 C 短程疗法 为结核病现代治疗的重大进展 快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内 外结核菌群 使痰菌早期转阴并持久阴性 且病变吸收消散快 远期复发少 可选用以下几种6个月短程化疗方案 1 2HRZ 4HR 2 2SHRZ 4HR 3 2EHRZ 4HR 若无吡嗪酰胺 则将疗程延长到9个月 短程化疗 近几十年来出现的化疗方案 效果取决于两个因素 药物对生长繁殖旺盛 代谢活跃的结核菌有早期杀菌作用 防止耐药发生 药物应对间断繁殖 代谢缓慢的结核菌 持存菌 有灭菌作用 以防止复发 选药要包括 杀菌药中的强有力药 如SM INH RFP 灭菌药 如RFP PZA及INH 抑菌药不适于短程化疗 如EB PAS 特点 疗效高 毒性小 费用少 且可防止耐药菌株发生 小儿短程化疗研究尚少 应用时需注意以下几点 小儿多为新近感染 且多为血行播散 所以防治脑膜受侵最为重要