第6章细菌耐药性.ppt

第6章细菌的耐药性bacterialresistance Essentials 1 熟悉抗菌药物的作用机制2 掌握细菌的耐药性遗传学分类及特点 生化机制 第一节抗菌药物的种类及其作用机制 自学 一 抗菌药物概念抗菌药物 antibacterialagents 指对病原菌具有抑制或杀灭作用 用于预防和治疗细菌性感染的药物抗生素 antibioticagents 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物 二 抗菌药物的种类 自学 P63 一 按抗菌药物化学结构和性质分类 1 内酰胺类 lactam 化学结构中含有 内酰胺环的抗生素分子侧链的组成多样 形成了抗菌谱不同的多种不同 内酰胺抗生素包括 青霉素 penicillin 类 青霉素G 甲氧西林等 头孢菌素 cephalosporin 类 头孢唑啉等 头霉素 如头孢西丁 单环 内酰胺类 如氨曲南 碳青霉素烯类 亚胺培南与西司他丁合用称泰能 内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦 棒酸使酶失活 2 大环内酯类 macrolides 红霉素 螺旋霉素等 3 氨基糖苷类 aminoglycosides 链霉素 庆大霉素4 四环素类 tetracycline 四环素 强力霉素等 5 氯霉素类 chloramphenic 包括氯霉素 甲砜霉素 6 化学合成的抗菌药物磺胺类 磺胺嘧啶 SD 复方新诺明 SMZco 等喹诺酮 fluroqinolone 类 包括氟哌酸 环丙沙星等 7 其他抗结核药物 利福平 异烟肼乙胺丁醇 吡嗪酰胺等 多肽类抗生素 多粘菌素类 万古霉素 杆菌肽 林可霉素和克林霉素等 二 按生物来源分类1 细菌产生的抗生素如多粘菌素和杆菌肽2 真菌产生的抗生素如青霉素及头孢菌素 现在多用其半合成产物3 放线菌产生的抗生素放线菌 主要是链霉菌和小单胞菌 是生产抗生素的主要来源 常见的抗生素包括链霉素 卡那霉素 四环素 红霉素 两性霉素B等 三 抗菌药物的作用机制P64 一 干扰细菌细胞壁的合成 二 改变细胞膜的通透性 三 影响蛋白质的合成 四 抑制核酸代谢 五 影响叶酸代谢 一 干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类 头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成导致细菌细胞壁缺损 丧失屏障作用使细菌细胞肿胀 变形 破裂而死亡 青霉素作用位点 万古霉素作用位点 青霉素抑制四肽侧链与五肽桥间的联结万古霉素阻止四肽侧链与聚糖骨架相连 机制 1 膜功能受损多肽类抗生素 如多粘菌素类 能与细胞膜中的磷脂结合 使膜功能受损 2 膜通透性改变抗真菌药物 如两性霉素B 能与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合 形成孔道 使膜通透性增强 造成细胞死亡 二 改变细胞膜的通透性 抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始 延伸及终止三阶段如 与核蛋白体的30S小亚基结合 抑制蛋白质合成的起始 四环素 链霉素等 与核蛋白体的50S大亚基结合 抑制蛋白质合成肽链的延伸 氯霉素 红霉素等 三 抑制蛋白质的合成 利福平特异性地抑制细菌RNA聚合酶 阻碍mRNA的合成 四 抑制核酸代谢 喹诺酮类抑制DNA解旋酶 抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录 细菌不能利用环境中的叶酸 必须靠自己合成二氢蝶呤啶 对氨基苯甲酸 S 谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸 五 影响叶酸代谢 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 磺胺类药物 I 甲氧苄啶 I 表6 1抗菌药物的主要作用部位 第二节细菌的耐药机制 Definition 细菌耐药性 drugresistance 亦称抗药性 是指细菌对某抗菌药物 抗生素或消毒剂 的相对抵抗性 耐药性的程度用某药物对细菌的最小抑菌浓度 MIC 表示 细菌与抗菌药物的关系 敏感 耐药 赖药 一 细菌耐药性的遗传机制 遗传学上把细菌耐药性分为 一 固有耐药性 Intrinsicresistance 二 获得耐药性 Acquiredresistance 一 固有耐药性 intrinsicresistance Definition 指细菌对某种抗菌药物的天然耐药性Characteristic 由细菌染色体基因决定 代代相传 耐药性始终如一并可预测 二 获得耐药性 Acquiredresistance 1 Definition 正常情况下 敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株2 Characteristic 耐药基因来源于基因突变或获得新基因 可发生于染色体DNA 质粒 转座子等结构基因 也可发生于某些调节基因 可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传 转变成为固有耐药 常见病原菌对抗生素的耐药情况细菌抗生素耐药菌株上升比例报告地肠球菌万古霉素14 1998 台湾金黄色葡萄球菌苯唑青霉素66 1996 挪威空肠弯曲菌喹诺酮1 1987 82 1998 西班牙沙门氏菌氨苄青霉素8 1985 44 1998 西班牙淋球菌青霉素3 1988 10 1990 美国四环素4 1988 6 1990 美国 二 细菌耐药性产生的生化机制 1 产生钝化酶 modifiedenzyme 2 药物作用的靶位发生改变3 抗菌药物的渗透障碍4 主动外排机制5 其它 改变代谢途径 产生拮抗剂 常见钝化酶P66 内酰胺酶 由细菌染色体或质粒编码 对 内酰胺类抗生素耐药 打开 内酰胺环而使该抗生素丧失抗菌作用 1 产生钝化酶 modifiedenzyme 氨基糖甙类钝化酶由质粒编码产生磷酸转移酶 使氨基糖甙类抗生素羟基磷酸化 而将抗菌药物钝化失活 氯霉素乙酰转移酶由质粒编码使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性 甲基化酶 2 药物作用的靶位发生改变耐药菌株通过改变药物作用的靶位 导致与抗生素结合的有效部位发生变异 影响药物的结合 对抗生素不再敏感而产生耐药性 3 改变细菌细胞壁通透性细菌接触抗生素后 可以通过改变孔蛋白的性质和数量来降低细菌的膜通透性 药物不易进入菌体内4 抗生素主动外排某些细菌的主动外排系统能将进入菌体的药物泵出体外 使菌体内抗菌药浓度下降 难以发挥抗菌作用导致耐药 1 改变代谢途径细菌可通过改变代谢途径逃避抗菌药物作用2 产生拮抗剂细菌也可以通过增加生产代谢拮抗剂来抑制抗生素 从而获得耐药性 5 其他 二氢蝶呤啶 对氨基苯甲酸 S 谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 磺胺类药物 I 甲氧苄啶 I 细菌对常见抗生素产生的主要耐药机制抗生素耐药机制 内酰胺类细胞壁通透性降低 产生 内酰胺酶喹诺酮类细胞膜摄入减少 细胞膜传递通道改变 外流加快蓄积减少 DNA旋转酶A亚基蛋白改变氨基糖甙类摄入减少 产生钝化酶 核糖体30S亚基改变大环内脂类核糖体50S亚基改变四环素类外流加快 核糖体30S亚基改变 产生灭活酶 1 合理使用抗菌药物 2 消毒隔离防止耐药菌交叉感染 3 研制新型抗生素及新的抗感染方法 4 加强药政管理及制定相关法规5 研制质粒消除剂6 抗菌药物的 轮休 第三节细菌耐药性的控制策略bacterialresistance scontroltactics 合理使用抗生素 选择敏感的抗生素 药敏试验 掌握适当的剂量和疗程 联合用药以降低耐药性突变频率 病毒性感染和发烧原因不明者 除并发细菌感染或病情严重者 不宜轻易采用抗生素 消毒隔离防止耐药菌交叉感染 隔离耐药菌感染患者 医务人员检查病人前严格洗手 定期检查医生 护士 护工带菌情况 研制新型抗生素及新的抗感染方法 绕过细菌目前耐药机制 研制对酶的灭活作用稳定 不能为细菌排出泵识别 或封闭耐药靶位的抗生素 通过微生物基因组学的研究 寻找细菌内抗菌作用的新靶位 寻找质