医学遗传学概论.doc

12研6医学遗传学概论第一节医学遗传学及研究范围一、遗传学及分支学科(一)遗传(Hereditary)：子代和亲代之间，形态构造、生理机能特点的相似称为遗传。 变异(Variation)：亲代和子代之间，子代个体间所存在的差异称为变异。(二)遗传学（Genetics）：遗传和变异是生物界普遍存在的生命现象，研究遗传和变异的生命现象的科学称为 遗传学。即：研究生物遗传和变异规律及物质基础（DNA或RNA）的科学。 (三)遗传学分支学科：动物遗传学(Animal genetics)植物遗传学(Plant genetics)微生物遗传学(Microorganism genetics)人类遗传学（Human Genetics）：主要从人种和人类发展史的角度研究人类性状的遗传和变异的规律及物质基础。例如毛发的颜色、耳的形状等。在临床上，这些变异并不干扰或破坏正常的生命活动，临床意义不大。 二、医学遗传学：(一)概念:医学与遗传学相结合，并互相渗透的一门边缘学科，是遗传学知识在医学领域的应用。医学遗传学不仅指出人类变异的遗传基础，帮助临床医师从遗传学角度重新认识各种疾病，同时还通过染色体检查、基因诊断、基因治疗等为疾病的预防和诊断治疗提供了新的途径。(二)研究内容:研究人类疾病或病理性状的遗传规律和物质基础。回答某一疾病是否遗传，怎样遗传，它的物质基础（病因）和发病机制、以及如何防治等一系列问题，从而降低遗传病的发生及在人群中的危害。(三)研究范围：医学遗传学发展十分迅速，从群体个体细胞分子水平，同时向基础及临床学科渗透，形成了许多与之密切相关的分支，包括：1、临床遗传学（Clinical genetics）研究各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗等。2、细胞遗传学（Cytogenetic）研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与疾病的关系。细胞遗传学的发展： 1923年， Painter T S，提出人的染色体数目是2n=48，性染色体为XX，XY。1952年，徐道觉（Hsu T C），偶然应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为46条，但未能肯定自己的发现，仍相信Painter的2n=48的结论。1956年，蒋有兴（Tjio J H）和Levan A证明人的体细胞染色体数为46条，标志着人类细胞遗传学开始。低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，推进了人类染色体研究的进程。1959年，Lejune J 发现：Down综合征(先天愚型)是由于细胞中多了一条G组染色体，即21三体所致。继之发现： Turner综合征，45，X。Klinefelter综合征，47，XXY。染色体异常引起染色体病(Chromosome disease）,染色体病作为术语开始应用。现已认识100余种染色体异常综合征和10000余种异常核型。 3、体细胞遗传学（Somatic Cell Genetics）以体外培养的体细胞为对象进行遗传学研究的科学。体细胞遗传学优越性在于：细胞体外培养迅速、大量繁殖、传代；使用时复苏，不用时冻存，可长期保存；可进行不同种属、不同细胞间的人为杂交；可施加各种因素进行实验研究。细胞杂交的应用十分广泛：1）进行基因定位研究；如：人鼠TK酶基因定位2）细胞杂交与单克隆抗体的制备；3）细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究；如：NT细胞失去肿瘤特征4）基因转移研究；5）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。4、生化遗传学（Biochmical genetics）应用生物化学方法，研究遗传物质的理化性质、蛋白质合成、机体代谢的调控等。生化遗传学的发展：1949年，Pauling L，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，发现其电泳后与正常人的Hb泳动速率不同，推测其是分子结构改变所致，说明蛋白质分子的遗传变异可以导致疾病，从而提出分子病的概念.1956年，Ingram V M，证实HbS分子结构的改变是链第6位谷Aa缬Aa所致。应用生物化学方法，研究遗传物质的理化性质、蛋白质合成、机体代谢的调控等。生化遗传学的发展：1949年，Pauling L，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，发现其电泳后与正常人的Hb泳动速率不同，推测其是分子结构改变所致，说明蛋白质分子的遗传变异可以导致疾病，从而提出分子病的概念.1956年，Ingram V M，证实HbS分子结构的改变是链第6位谷Aa缬Aa所致。1902年，Garrod A E，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出尿黑酸，该病是由于代谢异常所致，提出先天代谢缺陷（inborn errors metablism）的概念。在此基础上，建立和发展了生化遗传学：应用生化的方法研究遗传病患者蛋白质、酶的变化以及核酸的相应改变。5、分子遗传学（Molecular genetics） 分子遗传学的发展：1944年，Rockefeller研究所 Oswald Avery, with Colin MacLeod, and Macyln McCarty进行肺炎双球菌的转化实验，Avery证明遗传物质是DNA，使全球生物学家和化学家大为震惊，从而奠定了分子遗传学的基础。去除蛋白质后，DNA 可以象纤维一样缠绕在试管中的玻璃棒上。1953年，Watson和Crick DNA双螺旋结构的阐明，标志着分子遗传学的开始。1958年，Crick 中心法则（central dogma）DNARNAP，遗传信息的传递原则。1961年，Jacob和Monod建立乳糖操纵子模型，提出基因调控的概念。1967年，Khorana 等破译了全部遗传密码，使人们对遗传物质有了全新的认识。70年代，美国加州大学旧金山分校的科学家 Herb Boyer 和斯旦福大学的Paul Berg、 Stanley Cohen 利用限制性内切酶和 DNA 连接酶将不同物种来源的 DNA 片段重组。推进了DNA重组技术的发展和应用。1977年，Sanger 提出双脱氧核苷酸法，进行DNA 测序DNA序列分析。1984 年 Cetus 公司 Kary Mullis 发明了体外扩增DNA片段方法，即Polymerase Chain Reaction (PCR)技术，此技术在基因克隆、基因定位和法医科学中得到广泛应用。分子遗传学依据上述理论和技术，研究基因的结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。 6、肿瘤遗传学（ Cancer genetics）应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发生的遗传基础。遗传学家与肿瘤学家从细胞遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防提供依据。7、群体遗传学 （Population genetics）群体遗传学以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带者频率，从而控制遗传病在群体中的播散。群体遗传学理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律。8、免疫遗传学 (Immunogenetics)研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。9、药物遗传学（Pharmacogenetics）药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。10、遗传毒理学（Genetic toxicology）研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即诱变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质的损伤，建立检测方法和手段。11、发育遗传学 （Developmental genetics）研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化，组织、器官的形成的遗传机制和调控作用。12、行为遗传学（Behavior genetics）60年代，倾向于行为由环境决定。70年代，认为行为是遗传和环境共同作用的结果。80年代以后，神经生物学、分子生物学的进展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出了科学、辨证的观点：行为是N元及其N元构成的回路对外界刺激的综合性反应。人类病理行为的研究进展：定位和克隆了某些行为基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。第二节 医学遗传学的发展缓慢发展期 20世纪50年代前；快速发展期 20世纪50年代起；飞跃发展期 20世纪70年代起进入70年代，新崛起的分子遗传学和基因工程技术把医学遗传学带入新的发展阶段。揭示了肿瘤发生的分子基础；基因治疗进入临床试用阶段；人类基因组计划实施在分子水平上阐明遗传病因，遗传病的基因定位、基因诊断与防治上取得了丰硕成果人类基因组计划（human genome project，HGP）20世纪90年代初开始的全球范围的全面研究人类基因组的重大科学项目，旨在阐明人类基因组DNA 3.2109核苷酸的序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。 跨世纪的全球人类基因组计划对人类社会的影响，比20世纪40年代的曼哈顿原子弹计划和70年代的阿波罗登月计划，将更为深刻，必将极大地提高人类的健康水平，改善人类的生存质量。人类基因组计划与信息科学和材料科学等学科的结合，将促成新的高新技术产业群的诞生，形成强大的生产力，推动人类社会的进步。第三节 我国医学遗传学的研究现状我国科学家于1999年加入国际人类基因组计划，承担人类3号染色体短臂上大约30Mb区域的测序任务，该区域约占人类基因组全部序列的1%。国内复旦大学遗传研究所甲型血友病基因治疗研究工作已开展二十几年，并于1991年进行了世界首次甲型血友病基因治疗，取得了安全有效的结果，整体上达到世界领先水平。我国作为一个多民族的人口大国，拥有其它国家不可多得的人类遗传资源，这是克隆疾病相关基因的关键。 第四节 医学遗传学在医学中的地位随着医学的进步和人类生活水平、医疗水平的提高，早先严重危害人类生存和健康的传染性疾病已趋于绝迹或基本得到控制，与此相比，遗传病及与遗传因素密切相关的人类疾病所占比例日益突出，对人类健康的威胁日益严重。肿瘤作为威胁人类生命、致人死亡的三大杀手之一，其发病也与遗传物质的改变有关，包括癌基因的激活和抑癌基因的失活。肿瘤遗传学对癌基因和抑癌基因的研究，是当前医学遗传学的热点，也是现代医学的迫切要求，一旦获得突破性进展，将是对现代医学的巨大贡献。通过优生学的研究，减少或预防遗传病患儿的出生，提高后代的健康素质是医学遗传学的任务之一。医学遗传学在医学教育中，与生物学、生物化学、微生物学与免疫学、病理学、药理学、组织学与胚胎学、卫生学等基础医学学科密切相关，而且已渗透到各临床学科之中；是医学教育中不可缺少的一门学科，作为一个医学生，要使自己成为一名合格的医务工作者，应当重视医学遗传学课程的学习。第五节 遗传病概述一、遗传病的概念遗传病（genetic disease):遗传物质结构或功能改变所导致的疾病;遗传物质：生殖细胞或受精卵内遗传物质遗传给后代；体细胞内遗传物质不遗传给后代遗传物质的定位：主要存在于细胞核内(nDNA)，少数存在于细胞质中的线粒体内，即mtDNA。遗传物质的改变：是指基因突变和染色体畸变。健康和疾病的遗传背景疾病是遗传因素与环境因素相互作用而形成的一种特殊的生命过程。人体内遗传物质及其控制的代谢方式与人体的周围环境保持平衡，遗传物质的缺陷或周围环境的显著改变，都能打破这种平衡，从而引起疾病。在不同疾病的病因中，遗传因素与环境因素所占比重各不相同。到底哪一种起到何种程度的作用，因具体疾病而异。1、遗传因素决定发病：如：先天聋哑、甲型血友病、囊性纤维化等。2、遗传因素起主要作用，环境因素起诱导作用：突变 例如：苯丙酮尿症 PAH Gene苯丙氨酸羟化酶缺乏症, 高苯丙氨酸饮食诱发疾病。 3、遗传和环境双重影响发病：多基因病。 过敏性哮喘遗传率80%，遗传因素大，环境因素小。 消化性溃疡遗传率30%40%，遗传因素小，环境因素大。 4、基本由环境因素决定：如外伤、中毒等。二、遗传病的特征(一) 遗传性：指疾病由亲代向子代传递的现象。少数遗传病家族中无“遗传性”现象。1.首次突变的病例2.严重的染色体畸变综合征3.体细胞遗传病 (二) 先天性：指遗传病是生来就有的，如白化病、尿黑酸尿症、血友病、Down 综合征等。这些遗传病也称为先天性疾病（Congenital Disease）。注意区别：有些遗传病不具先天性，出生时毫无症状，到一定年龄才发病。如，Hungtington 舞蹈病一般在2545 岁发病。先天性疾病不一定是遗传病。如，在胚胎发育过程中病毒感染、药物作用等所致的发育不良、畸形都表现为先天性。(三)、家族性：指遗传病的发生呈现家族聚集现象，即在一个家庭中不止一个成员罹患，亲代和子代中均有患者。故也称这些遗传病为家族性疾病(familial disease)，注意区别：有些遗传病表现为散发性：隐性遗传病、染色体病、显性遗传伴外显不全。 家族性疾病不一定是遗传病：共同生活环境引起一个家族多个成员患同一疾病。长期缺乏维生素 C 、D，引起坏血病、夜盲症。病原体感染引起结核病、肝炎等传染病。三、遗传病的分类（Major Catogories of Genetic Diseases）(一)单基因遗传病（ Single-gene Disorders）单个基因(核基因)突变所致；严重影响患者健康；按孟德尔方式遗传常染色体显性遗传(AD)；常染色体隐性遗(AR)；X连锁显性遗传(XD)；X连锁隐性遗传(XR)；Y连锁遗传病种多，发病率较低：单基因遗传病 8000 余种(二)多基因遗传病 （Polyg